Étude E7080-J081-116 : étude de phase 1b évaluant la tolérance et la sécurité d’emploi du lenvatinib en combinaison avec le pembrolizumab chez des patients ayant un carcinome hépatocellulaire.

Summary

Le carcinome hépatocellulaire est un cancer primitif du foie qui se développe, dans la grande majorité des cas, à partir des cellules du foie déjà endommagées par une maladie chronique ou une cirrhose. La transplantation du foie constitue le traitement de 1re intention. Le carcinome hépatocellulaire représente environ 80 % de l’ensemble des tumeurs primitives ou secondaires du foie. Avec 714 600 cas en 2002, ce type de cancer représente le 5e cancer le plus fréquent dans le monde.

Le lenvatinib est un inhibiteur des facteurs de croissance et de prolifération des cellules, en particulier des cellules qui forment les parois vasculaires. Son rôle consiste à bloquer la vascularisation du tissu tumoral qui, privé d’apport nutritif et d’oxygène, se résorbe. Pour se protéger, les cellules cancéreuses produisent des facteurs inhibant le système immunitaire. Le pembrolizumab bloque cette action, permettant de réactiver les lymphocytes T qui pourront éliminer les cellules cancéreuses.

L’objectif de cette étude est d’évaluer la tolérance et la sécurité d’emploi du lenvatinib associé au pembrolizumab chez des patients ayant un carcinome hépatocellulaire.

Les patients recevront du lenvatinib une fois par jour et du pembrolizumab une fois toutes les 3 semaines pendant des cures de 3 semaines chacune jusqu’à intolérance au traitement.

Les patients seront revus 30 jours après la fin du traitement de l’étude et seront suivis jusqu’à la fin de l’étude.

Target population

• Type of cancer : Carcinome hépatocellulaire.
• Sex : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Trial references

• RECF No. : RECF3720
• EudraCT/ID-RCB : 2018-000522-55
• Interest links : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03006926

Trial characteristics

• Type of trial : thérapeutique
• Randomized trial : Non
• Placebo-controlled trial : Non
• Phase : 1
• Scope of investigation : multicentrique - Monde

Trial contacts

More scientific details

Official trial title : Étude de phase 1b en ouvert sur le lenvatinib en combinaison avec le pembrolizumab chez des patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire.

Summary for professionals : <p>Il s’agit d’une étude de phase 1b multicentrique à bras unique.</p> <p>Les patients reçoivent du lenvatinib PO une fois par jour en association avec du pembrolizumab en IV une fois toutes les 3 semaines pendant des cures de 3 semaines chacune jusqu’à la survenue de toxicités.</p> <p>Les patients sont revus 30 jours après la fin du traitement de l’étude et sont suivis jusqu’à la fin de l’étude.</p>

Primary objective(s) : - Évaluer la tolérance et la sécurité d’emploi de la combinaison du lenvatinib et du pembrolizumab. - Partie d’extension : évaluer le taux de réponse objective et la durée de la réponse selon les critères mRECIST et RECIST v1.1.

Secondary objectives :

• Partie d’évaluation de la toxicité dose-limitante : évaluer le taux de réponse objective et la durée de la réponse à l’aide des critères mRECIST et RECIST v1.1.
• Partie d’extension : évaluer le taux de réponse objective.
• Évaluer la survie sans progression.
• Évaluer le délai de progression.
• Évaluer le délai de réponse.
• Évaluer le taux de contrôle de la maladie.
• Évaluer le taux de bénéfice clinique.
• Évaluer la survie globale.
• Évaluer le profil pharmacocinétique du lenvatinib et du pembrolizumab.
• Détecter les anticorps anti-médicaments ciblant le pembrolizumab.
• Évaluer l’effet du traitement sur la qualité de vie liée à la santé à l’aide des questionnaires QLQ-C30, QLQ-HCC18 et du Questionnaire européen sur la qualité de vie.
• Étudier la relation entre les biomarqueurs candidats et l’activité anti-tumorale du lenvatinib associé au pembrolizumab.

Inclusion criteria :

• Âge ≥ 18 ans.
• Carcinome hépatocellulaire histologiquement ou cytologiquement, ou cliniquement selon les critères l’AASLD, pour lequel aucun traitement approprié n’est disponible.
• Stade B selon les critères TACE ou stade C selon les critères BCLC.
• Présence d’au moins 1 lésion cible mesurable selon les critères mRECIST.
• Disponibilité d’un tissu tumoral archivé ou d’une biopsie récemment obtenue avant la première administration du traitement de l’étude pour la partie d’extension.
• Score de A selon l’échelle Child-Pugh.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L, hémoglobine ≥ 8,5 g/dL.
• Fonction de la coagulation : International normalized ratio (INR) ≤ 2,3.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 2,0 mg/dl et transaminases ≤ 5 x LNS.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≤ 1,5 x LNS ou ≥ 40 mL/min (formule de Cockcroft-Gault), protéinurie < 1 g/24 heures.
• Fonction thyroïdienne : triiodothyronine (T3) totale ou libre et thyroxine (T4) libre dans les limites normales. À partir de l’amendement 3, les patients asymptomatiques présentant des anomalies de la T3 totale ou libre ou de la T4 libre sont autorisés.
• Tension artérielle maîtrisée avec ou sans médicaments antihypertenseurs, définie comme correspondant à 150/90 mmHg.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et après 120 jours de l’arrêt du traitement de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Exclusion criteria :

• Carcinome hépatocellulaire occupant ≥ 50 % du foie ou présentant une invasion claire des voies biliaires ou une invasion de la veine porte avec Vp4.
• Présence de métastases du système nerveux central.
• Méningite carcinomateuse.
• Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 dernières années précédant l’inclusion.
• Antécédent de pneumonie ayant nécessité l’administration de stéroïdes, pneumonie actuelle, ou antécédents de pneumonie interstitielle.
• Présence de varices gastriques ou œsophagiennes nécessitant un traitement interventionnel dans les 28 jours précédant la première administration du traitement de l’étude.
• Antécédents d’encéphalopathie hépatique cliniquement significative.
• Immunodéficience dans les 7 jours précédant la première administration du traitement de l’étude.
• Troubles de la coagulation ou thrombotiques ou utilisation d’inhibiteurs du facteur X ou d’anticoagulants nécessitant un suivi thérapeutique de l’INR.
• Événement de saignement gastro-intestinal ou hémoptysie active dans les 3 semaines précédant la première administration du traitement de l’étude.
• Malabsorption gastro-intestinale, anastomose gastro-intestinale ou toute autre maladie susceptible d’affecter l’absorption du lenvatinib.
• Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère ou fracture osseuse.
• Autre malignité active dans les 36 derniers mois, à l’exception d’un mélanome in situ définitivement traité, d’un carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau, ou d’un carcinome in situ du col de l’utérus.
• Présence de shunt artério-portal ou shunt artério-veineux chirurgical.
• Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur selon la classification de la NYHA, angor instable, infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois ou arythmie cardiaque grave associée à une insuffisance cardiovasculaire significative dans les 6 derniers mois.
• Prolongement de l’intervalle QTc (formule de Fridericia) > 480 ms.
• Troubles de la coagulation ou thrombotiques ou utilisation d’inhibiteurs du facteur X ou d’anticoagulants nécessitant un suivi thérapeutique de l’INR, par ex. warfarine ou agents similaires.
• Traitement anticancéreux antérieur ou tout agent expérimental dans les 28 jours précédant la première administration du traitement de l’étude.
• Pour la partie d’extension : traitement systémique préalable pour le carcinome hépatocellulaire avancé/non résécable.
• Prise de traitement d’amélioration du sang.
• Traitement antérieur par lenvatinib ou tout agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
• Antécédent de greffe d’organe solide ou hématologique.
• Traitement systémique par stéroïdes ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première administration du traitement de l’étude.
• Vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début du traitement.
• Traitement contre le VHB administré moins de 3 mois avant la première administration du traitement de l’étude.
• Traitement contre le VHC achevé moins de 4 semaines avant la première administration du traitement.
• Récupération incorrecte de toute complication liée à une intervention chirurgicale majeure avant l’instauration du traitement.
• Toute allergie ou de toute autre contre-indication vis-à-vis des agents de contraste de TDM et d’IRM.
• Hypersensibilité grave de Grade ≥ 3 au pembrolizumab et/ou à l’un de ses excipients.
• Toute affection ou autre contrindication à la participation à l’essai.
• Double infection active par le VHB et le VHC lors du recrutement dans l’étude.
• Sérologie VIH positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Primary evaluation criteria : - Nombre de patients présentant des événements indésirables et des événements indésirables graves. - Toxicité limitant la dose. - Partie d’extension : taux de réponse objective. - Partie d’extension : durée de la réponse.