Etude ZN-A-1041-101-US : étude de phase 1 visant à évaluer l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'efficacité des capsules entériques ZN-A-1041, utilisées en monothérapie ou en association, chez des patients atteints de tumeurs solides avancées HER2-positives.

Summary

Cette étude comprendra 3 phases : 
- Phase 1a (augmentation de dose avec ZN-A-1041 en monothérapie), 
- Phase 1b (augmentation de dose avec ZN-A-1041 en association),
- Phase 1c (extension de dose avec ZN-A-1041 en association).
1- Phase 1a : les patients recevront le ZN-A-1041 en escalade de dose « 3+3 modifié », avec un total de 7 niveaux de dose prévus. 
Les patients atteints d'une tumeur solide avancée HER2-positive (y compris ceux présentant des métastases cérébrales) seront recrutés pour recevoir une dose unique de ZN-A-1041, suivie de doses multiples. 
2- Phase 1b : les patients recevront le ZN-A-1041 en escalade de dose « 3+3 traditionnel ». Les niveaux de dose seront basés sur les résultats de l'étude de phase 1a et ceux d'une étude sur l'effet de l'alimentation. 
Les patients atteints d'un cancer du sein HER2+ non résécable, localement avancé ou métastatique, avec ou sans métastases cérébrales, seront recrutés dans 3 bras : 
- Bras 1 : les patients recevront plusieurs doses de ZN-A-1041 en association avec T-DM1.
- Bras 2 : les patients recevront plusieurs doses de ZN-A-1041 en association avec T-DXd. 
- Bras 3 : les patients recevront plusieurs doses de ZN-A-1041 en association avec PHESGO ou Herceptin plus Perjeta après Herceptin plus Perjeta et un traitement par taxane de 4 à 8 cycles. 
3- Phase 1c : les patients sont répartis en 3 bras.
- Bras 1 : les patients recevront plusieurs doses de ZN-A-1041 en association avec T-DM1.
- Bras 2 : les patients recevront plusieurs doses de ZN-A-1041 en association avec T-DXd.
- Bras 3 : les patients recevront plusieurs doses de ZN-A-1041 en association avec PHESGO ou Herceptin plus Perjeta après un traitement d'induction à base d'Herceptin plus Perjeta ou de T-DXd. 
Chaque phase de l'étude comprend une période de sélection (à partir de 28 jours avant la première administration du médicament à l'étude), une période de traitement (jusqu'à l'absence de bénéfice clinique jugé par l'investigateur, la progression de la maladie, le décès, une toxicité intolérable, le retrait du consentement éclairé, la perte de suivi ou le début d'un nouveau traitement antitumoral) et une période de suivi (jusqu'à 28 jours après la dernière administration du médicament à l'étude). 
Au cours de l’étude, les données de sécurité, de tolérance, de pharmacocinétique et d'efficacité du ZN-A-1041 en monothérapie et en association chez les sujets seront collectées et analysées, fournissant ainsi un RP2D pour les futurs essais cliniques ultérieurs.

Target population

• Type of cancer : Tumeurs solides avancées, Cancer du sein HER2-positif
• Sex : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Trial references

• RECF No. : RECF-005642
• EudraCT/ID-RCB : 2023-508459-37-00
• Interest links : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05593094

Trial characteristics

• Type of trial : thérapeutique
• Randomized trial : Non
• Placebo-controlled trial : Non
• Phase : 1
• Scope of investigation : multicentrique - Monde

More scientific details

Official trial title : A Phase 1 Clinical Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Efficacy of ZN-A-1041 Enteric Capsules as a Single Agent or in Combination in Patients With HER2-Positive Advanced Solid Tumors

Summary for professionals : Cette étude comprendra 3 phases :  - Phase 1a (augmentation de dose avec ZN-A-1041 en monothérapie),  - Phase 1b (augmentation de dose avec ZN-A-1041 en association), - Phase 1c (extension de dose avec ZN-A-1041 en association). 1- Phase 1a : les patients recevront le ZN-A-1041 en escalade de dose « 3+3 modifié », avec un total de 7 niveaux de dose prévus.  Les patients atteints d'une tumeur solide avancée HER2-positive (y compris ceux présentant des métastases cérébrales) seront recrutés pour recevoir une dose unique de ZN-A-1041, suivie de doses multiples.  2- Phase 1b : les patients recevront le ZN-A-1041 en escalade de dose « 3+3 traditionnel ». Les niveaux de dose seront basés sur les résultats de l'étude de phase 1a et ceux d'une étude sur l'effet de l'alimentation.  Les patients atteints d'un cancer du sein HER2+ non résécable, localement avancé ou métastatique, avec ou sans métastases cérébrales, seront recrutés dans 3 bras :  - Bras 1 : les patients recevront plusieurs doses de ZN-A-1041 en association avec T-DM1. - Bras 2 : les patients recevront plusieurs doses de ZN-A-1041 en association avec T-DXd.  - Bras 3 : les patients recevront plusieurs doses de ZN-A-1041 en association avec PHESGO ou Herceptin plus Perjeta après Herceptin plus Perjeta et un traitement par taxane de 4 à 8 cycles.  3- Phase 1c : les patients sont répartis en 3 bras. - Bras 1 : les patients recevront plusieurs doses de ZN-A-1041 en association avec T-DM1. - Bras 2 : les patients recevront plusieurs doses de ZN-A-1041 en association avec T-DXd. - Bras 3 : les patients recevront plusieurs doses de ZN-A-1041 en association avec PHESGO ou Herceptin plus Perjeta après un traitement d'induction à base d'Herceptin plus Perjeta ou de T-DXd.  Chaque phase de l'étude comprend une période de sélection (à partir de 28 jours avant la première administration du médicament à l'étude), une période de traitement (jusqu'à l'absence de bénéfice clinique jugé par l'investigateur, la progression de la maladie, le décès, une toxicité intolérable, le retrait du consentement éclairé, la perte de suivi ou le début d'un nouveau traitement antitumoral) et une période de suivi (jusqu'à 28 jours après la dernière administration du médicament à l'étude).  Au cours de l’étude, les données de sécurité, de tolérance, de pharmacocinétique et d'efficacité du ZN-A-1041 en monothérapie et en association chez les sujets seront collectées et analysées, fournissant ainsi un RP2D pour les futurs essais cliniques ultérieurs.

Primary objective(s) : Évaluer l'incidence des effets indésirables liés au traitement par ZN-A-1041 en monothérapie en phase 1a Évaluer l'incidence des événements indésirables liés au traitement par ZN-A-1041 en association avec T-DM1 ou T-DXd, ou en association avec PHESGO ou Herceptin plus Perjeta Évaluer la dose recommandée de phase 2 (RP2D)

Inclusion criteria :

• Âge ≥ 18 ans.
• Pour les patients sans métastases cérébrales, les critères suivants doivent être remplis : les patients doivent être en rechute, réfractaires aux traitements existants ou avoir été intolérants à ces traitements ; les patients atteints d'un cancer du sein HER2 positif doivent avoir déjà reçu du trastuzumab, du pertuzumab, du trastuzumab emtansine (T-DM1) et un taxane ; les patients atteints d'un cancer gastrique HER2 positif doivent avoir déjà reçu du trastuzumab ; la maladie doit être mesurable ou non mesurable et évaluable selon les critères RECIST 1.1.
• Pour les patients présentant des métastases cérébrales, les critères suivants doivent être remplis :
• Les patients atteints d’un cancer du sein HER2-positif doivent avoir reçu un traitement antérieur par trastuzumab, pertuzumab et T-DM1, et un taxane ou le patient doit avoir refusé le traitement ci-dessus. Les patients atteints d’un cancer gastrique HER2-positif doivent avoir déjà reçu du trastuzumab.
• Ne pas nécessiter de traitement local immédiat pendant la période d’essai et répondre à l’un des deux critères suivants : i) Pour les patients ayant déjà reçu un traitement local (chirurgie, radiothérapie du cerveau entier (RCCE) et radiochirurgie stéréotaxique (RSS)) pour des métastases cérébrales, une stabilité ou une progression des lésions intracrâniennes est requise. L’intervalle entre le traitement local antérieur peut être de 3 semaines après la RCCE et de 2 semaines après la RSS ; ii) Symptomatique ou non, le patient n’a pas reçu de traitement local antérieur (chirurgie ou radiothérapie) pour des métastases cérébrales, tant qu’aucun traitement local n’est nécessaire pendant la période d’essai.
• Pour les patients ayant reçu un traitement antérieur par inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK), une chimiothérapie, un anticorps ou un conjugué anticorps-médicament (CAM), l'intervalle entre le dernier traitement et la première administration du médicament à l'étude dans cet essai doit être d'au moins 2 semaines.
• Les études de phase 1b et de phase 1c recruteront des patients atteints d'un cancer du sein HER2+ localement avancé ou métastatique non résécable.
• Pour les patients de phase 1b sans métastases cérébrales, les critères suivants doivent être remplis : pour les bras 1 et 2, les patients doivent être en rechute ou réfractaires au(x) traitement(s) existant(s), avec des antécédents de traitement par trastuzumab et un taxane. Pour le bras 3, les patients doivent avoir reçu 4 à 8 cycles (cycles de 21 jours) de traitement antérieur par trastuzumab, pertuzumab et taxane en traitement de première intention pour un cancer du sein HER2+ avancé sans signe de progression de la maladie ; Avoir une maladie mesurable ou non mesurable évaluable par RECIST 1.1
• Pour les patients de phase 1c sans métastases cérébrales, les critères suivants doivent être remplis : pour les bras 1 et 2, les patients doivent être réfractaires au(x) traitement(s) existant(s) et avoir déjà reçu du trastuzumab. Pour le bras 3, les patients doivent avoir reçu une association pertuzumab-trastuzumab ou T-DXd pour un cancer du sein HER2+ avancé, sans signe de progression de la maladie. Dans les bras 1 et 2, les patients doivent présenter au moins une lésion mesurable, extracrânienne ou intracrânienne, selon les critères RECIST v1.1.
• Pour les patients présentant des métastases cérébrales, les critères suivants doivent être remplis : pour les bras 1 et 2 de phase 1b, les patients doivent être en rechute ou réfractaires au(x) traitement(s) existant(s), avec des antécédents de traitement par trastuzumab et un taxane. Français Pour le bras 3, les patientes ont reçu 4 à 8 cycles (cycles de 21 jours) de traitement antérieur par trastuzumab, pertuzumab et taxane en traitement de première intention pour un cancer du sein HER2+ avancé sans signe de progression de la maladie. Pour les bras 1 et 2 de la phase 1c, les patientes doivent être réfractaires au(x) traitement(s) existant(s) et avoir des antécédents de traitement par trastuzumab. Pour le bras 3, les patientes ont reçu un traitement antérieur par pertuzumab plus trastuzumab ou T-DXd pour un cancer du sein HER2+ avancé sans signe de progression de la maladie (à l'exception des métastases cérébrales) ; Ne nécessitent pas de traitement local immédiat pendant la période d'essai et répondent à l'un des deux critères suivants : i) Pour les patientes ayant reçu un traitement local antérieur (chirurgie, radiothérapie du cerveau entier (WBRT) et radiochirurgie stéréotaxique (SRS)) pour des métastases cérébrales, une stabilité ou une progression des lésions intracrâniennes est requise. L'intervalle entre le traitement local antérieur peut être de 3 semaines après la WBRT, de 2 semaines après la SRS et de 4 semaines après la chirurgie ; ii) Symptomatique ou non, le patient n'a pas reçu de traitement local antérieur (chirurgie ou radiothérapie) pour des métastases cérébrales tant qu'aucun traitement local n'est nécessaire pendant la période d'essai.
• Les métastases leptoméningées suspectées ou confirmées sont autorisées.
• Dans les bras 1 et 2 de phase 1b, pour les patients ayant déjà reçu un traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK), une chimiothérapie, un anticorps ou un conjugué anticorps-médicament (CAM), l'intervalle entre le dernier traitement et la première administration du médicament à l'étude dans cet essai doit être d'au moins deux semaines. Pour le bras 3, les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur pour un cancer du sein HER2+ localement avancé ou métastatique non résécable, avec ou sans métastases cérébrales, à l'exception d'un traitement en cours par Herceptin, Perjeta ou PHESGO et taxane.
• Dans les bras 1 et 2 de phase 1c, les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur par tucatinib, afatinib ou tout autre agent expérimental anti-HER2, anti-EGFR ou HER2 TKI. Traitement antérieur par lapatinib ou nératinib dans les 12 mois précédant le début du traitement à l'étude (sauf dans les cas où ils ont été administrés pendant ≤ 21 jours et ont été interrompus pour des raisons autres que la progression de la maladie ou une toxicité sévère). Traitement antérieur par pyrotinib pour une récidive de cancer du sein métastatique (sauf dans les cas où le pyrotinib a été administré pendant ≤ 21 jours et a été interrompu pour des raisons autres que la progression de la maladie ou une toxicité sévère). Pour le bras 3, les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur pour un cancer du sein HER2+ localement avancé ou métastatique non résécable avec ou sans métastases cérébrales, à l'exception d'une induction en cours par Herceptin, Perjeta ou PHESGO ou T-Dxd.
• Un indice de performance ECOG de 0 à 1
• Un HER2 positif est défini comme une immunohistochimie (IHC) (++) et une hybridation in situ en fluorescence (FISH) positives, ou IHC (+++).
• L'étude de phase 1a recrutera des patients atteints d'une tumeur solide avancée HER2 positive non résécable ou métastatique.