Étude PROTONCHORDE : étude de phase 2 visant à améliorer le contrôle locale des chordomes de la base du crâne, du rachis mobile et du sacrum traités par chirurgie et une protonthérapie de complément ciblée sur les cellules hypoxiques mises en évidence par TEP/TDM au [18-FLUOR] Fluoroazomycine-Arabinoside ([18F]FAZA).

Summary

La chorde est ce qui forme l’axe primitif de l’embryon puis disparait chez l’adulte. Les chordomes sont des tumeurs développées à partir de reliquats de la chorde embryonnaire et sont généralement retrouvées à la base du crâne, de la colonne vertébrale ou du sacrum (région au-dessus du coccyx). Leur caractère agressif les rend souvent résistants aux traitements cytotoxiques, aux thérapies ciblées actuelles et à la radiothérapie. Le traitement standard consiste en une résection chirurgicale complète et fonctionnelle suivie d'une radiothérapie mais les résultats thérapeutiques restent médiocres. Il a été démontré récemment la présence de cellules hypoxiques (sous-oxygénées) dans ces tumeurs pouvant expliquer leur résistance au traitement. L’imagerie par tomographie par émission de positons (TEP) et par tomodensitométrie (TDM) avec des radio-marqueurs appropriés permet de définir ces zones hypoxiques pour mieux les cibler lors de la prise en charge thérapeutique.

L’objectif de cette étude est d’évaluer l’amélioration du contrôle local de la tumeur avec une irradiation par un faisceau de protons, optimisé sur la zone hypoxique du chordome, déterminée par TEP/TDM au [18F]FAZA.

Un bilan d’imagerie sera effectué avant tout traitement comprenant une IRM, une TEP/TDM au [18F]FAZA et une autre au 18-FDG.

Une intervention chirurgicale guidée par les résultats d’imagerie sera pratiquée. Les mêmes examens d’imagerie seront effectués 2 à 3 mois après l’intervention chirurgicale mais 1 mois et demi avant la radiothérapie afin d’évaluer l’exérèse chirurgicale et définir les zones cibles pour la radiothérapie.

Les patients recevront ensuite une radiothérapie de complément post-opératoire avec un ciblage particulier des zones hypoxiques.

Après la radiothérapie, les patients seront suivis tous les 4 mois pendant 3 ans avec la réalisation d’examens d’imagerie par TDM et IRM. En cas de rechute, le diagnostic sera confirmé par une imagerie TEP/TDM au [18F]FAZA et au 18-FDG.

Un prélèvement sanguin sera réalisé avant l’inclusion dans l’étude et une biopsie effectuée au moment de l’intervention chirurgicale pour la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques.

Target population

• Type of cancer : Chordomes typiques et chordomes chondroïdes de la base du crâne, du rachis et de la région sacrée.
• Sex : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Trial references

• RECF No. : RECF2940
• EudraCT/ID-RCB : 2015-003806-18
• Interest links : http://clinicaltrials.gov/show/NCT02802969

Trial characteristics

• Type of trial : thérapeutique
• Randomized trial : Non
• Placebo-controlled trial : Non
• Phase : 2
• Scope of investigation : monocentrique - France

Trial contacts

More scientific details

Official trial title : Amélioration du contrôle local dans les chordomes de la base du crâne, du rachis mobile et du sacrum traités par chirurgie et une protonthérapie de complément ciblée sur les cellules hypoxiques mises en évidence par TEP/TDM au [18-FLUOR] Fluoroazomycine-Arabinoside ([18F]FAZA).

Summary for professionals : Il s’agit d’une étude de phase 2, non randomisée et monocentrique. Un bilan d’imagerie sera effectué avant tout traitement comprenant une IRM, une TEP/TDM au [18F]FAZA et au 18-FDG. Une intervention chirurgicale guidée par les résultats d’imagerie est pratiquée. Les mêmes examens d’imagerie sont effectués 2 à 3 mois après l’intervention chirurgicale mais 6 semaines avant la radiothérapie afin d’évaluer l’exérèse chirurgicale et définir les volumes cibles pour la radiothérapie. Les patients reçoivent ensuite une radiothérapie (protonthérapie) de complément post-opératoire avec un ciblage particulier des zones hypoxiques : 70,2 Gy à raison de 39 fractions de 1,8 Gy sur le lit tumoral (5 jours par semaine) et 8 Gy a raison de 4 fractions de 2 Gy sur les zones hypoxiques, soit un total de 78,2 Gy. Après la radiothérapie, les patients sont suivis tous les 4 mois pendant 3 ans avec notamment la réalisation d’examens d’imagerie par TDM et IRM. La réponse au traitement est évaluée selon les critères RECIST 1.1 (anatomique) et PERCIST (métabolique). En cas de rechute, le diagnostic sera confirmé par une imagerie TEP/TDM au [18F]FAZA et au 18-FDG. Un prélèvement sanguin sera réalisé avant l’inclusion dans l’étude et une biopsie effectuée au moment de l’intervention chirurgicale pour la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques et l’élaboration de lignées cellulaires et de modèles animaux.

Primary objective(s) : Évaluer l’amélioration du contrôle local avec une irradiation par un faisceau de protons, optimisé sur la zone hypoxique du chordome, déterminée par TEP/TDM [18F]FAZA.

Secondary objectives :

• Évaluer la toxicité.
• Évaluer la réponse métabolique au traitement par les examens TEP/TDM au [18F]FDG et [18F]FAZA selon les critères semi-quantitatifs des mesures de la valeur d’absorption standard (SUV) et/ou critères PERCIST.
• Évaluer la survie globale.
• Évaluer l’association entre les zones hypoxiques (mises en évidence par le [18F]FAZA) et les différents facteurs de régulation du métabolisme tumoral sous hypoxie (HIF1, HIF2, CA IX, CA XII, MCT1, MCT4, CD147, GLUT1, Bnip3).
• Évaluer l’association entre le métabolisme du glucose [18F]FDG (+) et la composante hypoxique [18F]FAZA (+).
• Effectuer un séquençage génétique tumoral et constitutionnel.
• Elaborer des lignées cellulaires puis un modèle animal (xénogreffes) à partir des prélèvements de patients (sur tissus frais).

Inclusion criteria :

• Age ≥ 18 ans
• Chordomes typiques et chordomes chondroïdes de la base du crâne, du rachis et de la région sacrée.
• Patient relevant d’un traitement de complément par radiothérapie (dont la protonthérapie).
• Pas d’anomalies cardiaques et respiratoires, à l’examen clinique.
• Pas d’anomalies neurologiques évolutives.
• Contraception efficace pour les femmes ne âge de procréer pendant toute la durée de la protonthérapie et 1 mois après la fin de ce traitement et test de grossesse (dosage β-HCG sérique) négatif à l’inclusion.
• Affiliation à la sécurité sociale.
• Indice de performance ≤ 2 (ECOG).
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes >= 100 x 10^9/L, hémoglobine >= 9 g/dL.
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 1,5 x N, bilirubine <= 40 μmol/L, lactate déshydrogénase <= 1,5 x N.
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x N.
• Consentement éclairé signé.

Exclusion criteria :

• Chordomes dédifférenciés, chondrosarcomes.
• Antécédent de cancer (sauf carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes cutanés ou des carcinomes du col utérin non invasifs) dans les 5 ans précédant l’entrée dans l’essai et n’ayant pas récidivé dans les 3 dernières années.
• Patient métastatique.
• Antécédent de radiothérapie cérébrale, ou de la base du crâne, ou du segment rachidien à traiter.
• Contre-indication à la radiothérapie.
• Contre-indication à des examens TEP/TDM au [18F]-FDG et/ou au [18F]-FAZA.
• Pathologie associée susceptible d'empêcher le patient de recevoir le traitement.
• Traitements incompatibles avec l’inclusion dans l’essai (oxygénothérapie, EPO, anti-vasculaires, anti-angiogéniques).
• Patient déjà inclus dans un autre essai thérapeutique avec une molécule expérimentale.
• Personne privée de liberté ou sous tutelle.
• Suivi clinique impossible pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Primary evaluation criteria : Taux de contrôle local à 36 mois évalué sur la biométrie de la lésion (après radiothérapie) sur TDM et IRM selon les critères RECIST.