Etude PRIMROSE : étude de phase 1/2a, première fois chez l'homme, évaluant la tolérance de l'AZD3470, un inhibiteur coopératif de PRMT5 du MTA, adminiostré seul ou en association avec des agents anticancéreux, chez des patients atteints de tumeurs solides avancées/métastatiques déficientes en MTAP.

Summary

La méthylthioadénosine phosphorylase est une enzyme essentielle de la voie de récupération de l'adénine qui peut être déficiente dans certains types de tumeurs.
L'objectif de l'étude est d'évaluer l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique (PK), la pharmacodynamique et l'efficacité préliminaire de l'AZD3470 en monothérapie ou en association avec d'autres agents anticancéreux.
L'étude comprendra plusieurs modules d'étude.
Le module 1 décrira la monothérapie de l'AZD3470 et comportera au moins deux parties. La partie A comprendra les cohortes d'escalade de dose et la partie B comprendra les cohortes d'optimisation et d'expansion de la dose. De nouveaux modules pour les traitements combinés pourront être ajoutés à l'avenir en fonction des données émergentes.

Target population

• Type of cancer : Tumeurs solides avancées déficientes en MTAP
• Sex : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Trial references

• RECF No. : RECF-005655
• EudraCT/ID-RCB : 2023-506757-38-00
• Interest links : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06130553

Trial characteristics

• Type of trial : thérapeutique
• Randomized trial : Non
• Placebo-controlled trial : Non
• Phase : 1-2
• Scope of investigation : multicentrique - Monde

More scientific details

Official trial title : PRIMROSE: A Modular Phase I/IIa, Multi-centre, Dose Escalation, and Expansion Study of AZD3470, a MTA Cooperative PRMT5 Inhibitor, as Monotherapy and in Combination With Anticancer Agents in Patients With Advanced/Metastatic Solid Tumors That Are MTAP Deficient.

Summary for professionals : Il s'agit d'une première étude chez l'homme, de phase 1/2a ouverte et multicentrique. L'étude comprend plusieurs parties. Le module 1 décrira la monothérapie de l'AZD3470 et comportera au moins deux parties. La partie A comprendra les cohortes d'escalade de dose et la partie B comprendra les cohortes d'optimisation et d'expansion de la dose. De nouveaux modules pour les traitements combinés pourront être ajoutés à l'avenir en fonction des données émergentes.

Primary objective(s) : Evaluer la sécurité de l'AZD3470.

Secondary objectives :

• Evaluer le taux de réponse objective et la durée de la réponse.
• Evaluer le meilleur pourcentage de changement de la taille de la tumeur.
• Evaluer la survie sans progression et la survie globale.
• Evaluer le taux de contrôle de la maladie.
• Evaluer les paramètres pharmacocinétiques.

Inclusion criteria :

• Age ≥ 18 ans.
• Prêt à fournir un échantillon de tumeur d'archive et/ou de base pour répondre aux exigences minimales en matière de tissus pour le test de déficit en MTAP central.
• Patients devant avoir reçu et progressé, être réfractaires ou intolérants au traitement standard pour le type de tumeur spécifique.
• Les tumeurs déficientes en MTAP sont définies comme une preuve de délétion homozygote d'un ou plusieurs exons du gène MTAP dans le tissu tumoral ET/OU de perte d'expression de MTAP dans le tissu tumoral.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Espérance de vie > 12 semaines.
• Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1.
• Fonctionnement adéquat des réserves d’organes et de moelle osseuse.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Consentement éclairé signé.

Exclusion criteria :

• Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales symptomatiques et instables ou maladie leptoméningée ou tumeurs malignes primaires du système nerveux central.
• Transplantation d'organes allogénique.
• Tout résultat de laboratoire significatif ou tout problème médical grave et non contrôlé.
• FEVG ≤ 50 %.
• Cardiomyopathie antérieure ou actuelle.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement active ou antécédents d'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois.
• Angine de poitrine non contrôlée ou syndrome coronarien aigu dans les 6 mois.
• Valvulopathie cardiaque grave.
• Hypertension non contrôlée.
• Risque de problèmes de perfusion cérébrale. Accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire au cours des 6 derniers mois, pontage aortocoronarien, angioplastie ou pose d'un stent vasculaire.
• Insuffisance cardiaque chronique.
• Facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques.
• QTcF moyen au repos > 470 msec ou toute anomalie cliniquement importante du rythme.
• Utilisation de l'anticoagulation thérapeutique pour le traitement des événements thromboemboliques aigus.
• Sérologie VIH, VHB et VHC positive.
• Pneumopathie interstitielle (PI)/pneumopathie confirmée ou suspectée ou antécédents de pneumopathie interstitielle (PI)/pneumopathie (non infectieuse) ayant nécessité des stéroïdes oraux ou IV ou de l'oxygène supplémentaire.
• Maladie gastro-intestinale active ou autre affection qui pourrait interférer avec le traitement par voie orale.
• Antécédents d’une autre affection maligne primaire.
• Toxicités non résolues dues à un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie.
• Traitement préalable avec un inhibiteur de la protéine arginine méthyltransférase 5.

Primary evaluation criteria : Incidence des événements indésirables, des événements indésirables graves et incidence des toxicités limitant la dose.