Étude ODIN : étude de phase 1/2, évaluant la sécurité d'emploi, la pharmacocinétique et l’activité antitumorale du TH9619, chez des patients ayant des tumeurs solides avancées.

Summary

 Il a été démontré que les cellules cancéreuses augmentent le nombre d’enzymes impliquées dans le métabolisme cellulaire afin de répondre à des besoins accrus dans l’élaboration d’ADN. Toutefois, cette augmentation crée également une vulnérabilité potentielle qui peut être exploitée dans le cadre d’une intervention thérapeutique.
Le médicament à l’étude, le TH9619, a montré une activité capable de tuer sélectivement les cellules cancéreuses en perturbant les mécanismes nécessaires à la synthèse et à la réparation de l’ADN.
Les cellules normales ne dépendant pas du même mécanisme ne sont pas affectées ce qui fait du TH9619 un nouveau candidat prometteur pour le traitement du cancer.
Cette étude en 2 phases 1a (escalade de dose) /phase 1b (expansion de dose) évaluera le TH9619 chez des patients ayant des types tumoraux sélectionnés ayant précédemment reçu les traitements standard disponibles.
Cette étude comportera deux parties (phases 1a et 1b).
La phase 1a consistera en une escalade de dose, une procédure visant à déterminer la dose optimale d’un nouveau médicament ou traitement. Lors d’une escalade de dose, la dose du médicament expérimental est augmentée progressivement au sein de différents groupes de participants jusqu’à identifier la dose maximale tolérée (DMT), c’est-à-dire la dose la plus élevée ne provoquant pas d’effets indésirables inacceptables. Environ 1 à 4 patients seront inclus par palier de dose (6 groupes de dose sont prévus initialement ; des groupes supplémentaires pourront être formés si des doses additionnelles sont testées).
La phase 1b sera une expansion de dose pendant laquelle un nombre plus élevé de patients seront traités à la DMT ou à la dose minimale active de façon reproductible (minimal reproducibly active dosage, MRAD) estimée, afin de recueillir davantage de données sur l’activité antitumorale et la sécurité du médicament à l’étude. Jusqu’à 60 patients participeront à l’expansion de dose.
Chaque patient suivra des cycles de traitement de 28 jours comprenant des perfusions hebdomadaires aux jours 1, 8 et 15, suivies d’une semaine sans perfusion. Le traitement se poursuivra jusqu’à la progression de la maladie ou à la survenue d’une toxicité inacceptable, ou jusqu’à ce que le médecin de l’étude détermine qu’il n’est plus dans l’intérêt du sujet de poursuivre sa participation à l’étude. Les patients obtenant un bénéfice clinique pourront poursuivre le traitement pendant 2 ans au maximum.
Les patients auront une visite de sélection afin d’évaluer leur admissibilité à l’étude. Ensuite, la visite du jour 1 du cycle 1 nécessitera une hospitalisation dans le centre dans le cas du premier sujet à recevoir chaque palier de dose (phase 1a) ; toutes les autres visites seront ambulatoires.
Les patients seront soumis aux évaluations suivantes au cours de ces visites, à des moments précis : analyses de sang et d’urine pour la sécurité, mesure des constantes vitales (tension artérielle, fréquence cardiaque et température corporelle), examen clinique, électrocardiogramme, biopsie tumorale, examen d’imagerie (tomodensitométrie toutes les 8 semaines) et prélèvement de sang pour la recherche de biomarqueurs (des molécules biologiques présentes dans les liquides ou les tissus de l’organisme, qui révèlent un processus normal ou anormal, un état ou une maladie).
Les patients feront l’objet d’un suivi de la progression de la maladie et du statut de survie d’une durée maximale de 2 ans.

Target population

• Type of cancer : Cancer colorectal (CCR),, Carcinome épidermoïde de la tête et du cou,, Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) , Cancer gastrique
• Sex : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Trial references

• RECF No. : RECF-006098
• EudraCT/ID-RCB : 2024-519639-40-00
• NCT : NCT07151040
• Interest links : https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials/?lang=en&EUCT=2024-519639-40-00, https://clinicaltrials.gov/study/NCT07151040

Trial characteristics

• Type of trial : thérapeutique
• Randomized trial : Non
• Placebo-controlled trial : Non
• Phase : 1-2
• Scope of investigation : multicentrique - Europe

Trial contacts

More scientific details

Official trial title : Une première étude chez l’homme de phase 1/2, multicentrique, ouverte, d’escalade de dose, de confirmation et d’expansion afin d’évaluer la sécurité, la pharmacocinétique et l’activité antitumorale du TH9619 chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées (ODIN).

Summary for professionals : Il s’agit d’une étude de phase 1/2, non randomisée et multicentrique. Cette étude sera divisé en 2 phases : - Phase 1a en escalade de dose - Phase 1b en expansion Elle vise à évaluer la sécurité, la pharmacocinétique et l’activité antitumorale du TH9619 chez des patients ayant des tumeurs solides avancées. Les patients recevrontdes perfusions hebdomadaires de TH9619 à J1, J8 et J15, lors de cycle de 28 jours. 1- Phase 1a : environ 1 à 4 patients sont inclus par palier de dose (6 groupes de dose sont prévus initialement ; des groupes supplémentaires peuvent être formés si des doses additionnelles sont testées). 2- Phase 1b : un nombre plus élevé de patients sont traités à la DMT ou à la dose minimale active de façon reproductible (minimal reproducibly active dosage, MRAD) estimée, afin de recueillir davantage de données sur l’activité antitumorale et la sécurité du médicament à l’étude. Les patients auront une visite de sélection afin d’évaluer leur admissibilité à l’étude. Ensuite, la visite du jour 1 du cycle 1 nécessite une hospitalisation dans le centre dans le cas du premier sujet à recevoir chaque palier de dose (phase 1a) ; toutes les autres visites sont ambulatoires. Les patients sont soumis aux évaluations suivantes au cours de ces visites, à des moments précis : analyses de sang et d’urine pour la sécurité, mesure des constantes vitales (tension artérielle, fréquence cardiaque et température corporelle), examen clinique, électrocardiogramme, biopsie tumorale, examen d’imagerie (tomodensitométrie toutes les 8 semaines) et prélèvement de sang pour la recherche de biomarqueurs. Les patients font l’objet d’un suivi de la progression de la maladie et du statut de survie d’une durée maximale de 2 ans.

Primary objective(s) : Évaluer le profil global de sécurité et de tolérabilité et déterminer la DMT et la ou les dose[s] recommandée[s] de TH9619 en monothérapie chez des patients atteints de tumeurs solides sélectionnées.

Secondary objectives :

• Caractériser la pharmacocinétique du TH9619 après administration répétée.
• Déterminer la dose minimale active de façon reproductible du TH9619 chez des sujets ayant un cancer avancé.
• Évaluer l’activité antitumorale du TH9619.

Inclusion criteria :

• Age ≥18 ans
• Diagnostic confirmé de cancer colorectal (CCR), de carcinome épidermoïde de la tête et du cou, de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ou de cancer gastrique, ces maladies devant être non résécables et/ou métastatiques, à l’exception des cas de : CPNPC avec mutations activatrices de l’EGFR, tumeurs stromales gastro-intestinales, CCR avec instabilité des microsatellites élevée (MSI-H).
• Au moins une ligne de traitement systémique cytotoxique pour une maladie métastatique/non résécable.
• Progression de la maladie après le dernier traitement.
• Au moins une lésion mesurable d’après la v1.1 des critères RECIST.
• Lésion tumorale ou métastases pouvant être biopsiées de manière sûre, selon le jugement de l’investigateur, à l’exclusion des métastases osseuses le cas échéant.
• Biopsies obligatoires avant et pendant le traitement (sauf pour les sujets traités aux doses les plus faibles lors de la phase 1a).
• ECOG ≤1.
• Espérance de vie d’au moins 12 semaines.
• Les paramètres des analyses biologiques de sécurité doivent être conformes lors de la sélection et immédiatement avant la première administration du médicament à l’étude.
• Utilisation de mesures contraceptives.

Exclusion criteria :

• Toute maladie ou affection cliniquement significative pouvant mettre le sujet en danger, ou influencer les résultats de l’étude ou la capacité du sujet à y participer.
• Maladie, intervention ou traumatisme cliniquement significatif quelconque dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l’étude.
• Toute toxicité liée à un traitement antérieur de grade > 2 survenue avant l’administration de la première dose du traitement à l’étude.
• Tout traitement anticancéreux pris dans les 28 jours (ou une période correspondant à 5 fois sa demi-vie d’élimination) qui précèdent la première administration du traitement à l’étude.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative.
• Polymorphismes de la dihydropyrimidine déshydrogénase et toxicité des fluoropyrimidines.
• Cancer primitif du cerveau ou métastases connues et non traitées du système nerveux central ou leptoméningées.
• Second cancer actif, à l’exception de : carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde cutané ou cancer in situ du col de l’utérus traité, cancer de stade 1 traité, actuellement en rémission depuis ≥ 2 ans, cancer de la prostate à faible risque ou tout autre cancer pour lequel le patient n’a pas présenté de récidive depuis ≥ 3 ans.
• Intervention chirurgicale majeure prévue pendant l’étude.
• Infection active et non contrôlée nécessitant un traitement antibiotique ou antiviral par voie intraveineuse.
• Infection active connue par VHB.
• Infection connue par VHC ou VIH.
• Allongement de l’intervalle QTcF (> 450 ms) ou toute anomalie cliniquement significative de l’ECG au repos.
• Allergie/hypersensibilité actuelle ou antérieure à des médicaments similaires au TH9619.
• Traitement prévu par un autre médicament expérimental ou prise d’un tel médicament dans les 28 jours (ou une période correspondant à 5 fois sa demi-vie d’élimination) qui précèdent la première administration du traitement à l’étude.
• Abus actuel de drogues/médicaments ou d’alcool.
• Sujets qui, de l’avis de l’investigateur, sont peu susceptibles de respecter les procédures et exigences de l’étude.