Etude MONAMI : étude de phase 2, visant à évaluer l'efficacité et la tolérance de MEDI5752 associé au monalizumab, chez des patients ayant un cancer métastatique MSI et/​ou dMMR.

Summary

Le MSI est un indicateur moléculaire de défaut de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR). Le statut MSI/dMMR est observé dans tous les types de tumeurs, représentant notamment 5 % des cancers colorectaux métastatiques (mCRC), 25 % des cancers de l'endomètre avancés et 8 % des cancers gastriques métastatiques.
Les mesures tumorales par scanner ou IRM seront réalisées à l'inclusion, à 6 semaines, 12 semaines, 18 semaines et 24 semaines. Le même type d'imagerie (scanner ou IRM) que celui utilisé à l'inclusion devra être réalisé pour toutes les évaluations d'imagerie tumorale.
L'étude comprendra une phase d'introduction à l'innocuité dans laquelle l'innocuité et la tolérance de monalizumab plus MEDI5752 seront évaluées après le deuxième cycle (les 42 premiers jours de traitement).
Le comité de surveillance des données de sécurité (DSMB) évaluera les données de sécurité à des intervalles prédéfinis (toutes les 4 semaines et à la fin de la période d'évaluation de la sécurité) et à des moments supplémentaires au cours de la période d'évaluation de la sécurité, si nécessaire.
L'évaluation de la tolérance sera basée sur l'apparition de toxicités limitant la dose. Des patients supplémentaires seront recrutés sur la base des évaluations des données de sécurité par le DSMB pendant la période d'évaluation de la sécurité.
L'inscription sera suspendue après l'inclusion du premier patient dans la période d'évaluation de la sécurité jusqu'à la fin de la période de suivi de la sécurité et jusqu'à ce qu'une discussion avec le DSMB puisse avoir lieu. Après chaque 3 nouveaux patients inclus dans la période d'évaluation de la sécurité jusqu'à la fin de la période de suivi de la sécurité du dernier patient inclus et jusqu'à ce qu'une discussion avec le DSMB puisse avoir lieu. Durant cette période, si 3 patients présentent des toxicités dose-limitantes jusqu'à ce qu'une discussion avec le DSMB puisse avoir lieu et après l'inclusion de tous les patients de la phase d'introduction de la sécurité, jusqu'à la fin de la période DLT du dernier patient et jusqu'à ce qu'une discussion avec le DSMB puisse avoir lieu pour l'autorisation d'initier la deuxième partie de l'étude de phase 2.
Les patients seront traités par monalizumab et MEDI5752 toutes les 3 semaines pendant 32 perfusions ou jusqu'à progression de la maladie ou intolérance aux traitements.

Target population

• Type of cancer : Cancer avancé ou métastatique dMMR et/ou MSI
• Sex : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Trial references

• RECF No. : RECF-005303
• EudraCT/ID-RCB : 2022-004122-22
• Interest links : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06152523

Trial characteristics

• Type of trial : thérapeutique
• Randomized trial : Non
• Placebo-controlled trial : Non
• Phase : 2
• Scope of investigation : monocentrique - France

More scientific details

Official trial title : Monalizumab and MEDI5752 in Patients With MSI and/or dMMR Metastatic Cancer.

Summary for professionals : Il s'agit d'une étude de phase 2, multicentrique à bras unique visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité de MEDI5752 plus monalizumab chez des patients ayant un cancer métastatique MSI et/​ou dMMR. L'étude comprend une phase d'introduction à l'innocuité dans laquelle l'innocuité et la tolérance de monalizumab plus MEDI5752 sont évaluées après le deuxième cycle (les 42 premiers jours de traitement). Les mesures tumorales par scanner ou IRM sont réalisées à l'inclusion, à 6 semaines, 12 semaines, 18 semaines et 24 semaines. Le même type d'imagerie (scanner ou IRM) que celui utilisé à l'inclusion doit être réalisé pour toutes les évaluations d'imagerie tumorale. Le comité de surveillance des données de sécurité (DSMB) évalue les données de sécurité à des intervalles prédéfinis (toutes les 4 semaines et à la fin de la période d'évaluation de la sécurité) et à des moments supplémentaires au cours de la période d'évaluation de la sécurité, si nécessaire. L'évaluation de la tolérance est basée sur l'apparition de toxicités limitant la dose. Des patients supplémentaires sont recrutés sur la base des évaluations des données de sécurité par le DSMB pendant la période d'évaluation de la sécurité. L'inscription est suspendue après l'inclusion du premier patient dans la période d'évaluation de la sécurité jusqu'à la fin de la période de suivi de la sécurité et jusqu'à ce qu'une discussion avec le DSMB puisse avoir lieu. Après chaque 3 nouveaux patients inclus dans la période d'évaluation de la sécurité jusqu'à la fin de la période de suivi de la sécurité du dernier patient inclus et jusqu'à ce qu'une discussion avec le DSMB puisse avoir lieu. Durant cette période, si 3 patients présentent des toxicités dose-limitantes jusqu'à ce qu'une discussion avec le DSMB puisse avoir lieu et après l'inclusion de tous les patients de la phase d'introduction de la sécurité, jusqu'à la fin de la période DLT du dernier patient et jusqu'à ce qu'une discussion avec le DSMB puisse avoir lieu pour l'autorisation d'initier la deuxième partie de l'étude de phase 2. Les patients sont traités par monalizumab et MEDI5752 toutes les 3 semaines par voie IV, pendant 32 perfusions (ou moins en cas de progression de la maladie RECIST ou de toxicité limitante, selon la première éventualité).

Primary objective(s) : Evaluer l'efficacité et l'innocuité de MEDI5752 plus monalizumab.

Secondary objectives :

• Evaluer l'incidence et gravité des événements indésirables classées selon la version 5.0 du NCI CTCAE.
• Evaluer l'incidence et gravité des événements indésirables d'intérêt particulier classés selon la version 5.0 du NCI CTCAE.
• Evaluer l'incidence des interruptions de dose, des modifications de dose et des arrêts dus à des événements indésirables.
• Evaluer le taux de réponse objective selon les critères RECIST v.1.1 à 24 semaines depuis le début du traitement, défini par le nombre de patients ayant une réponse partielle ou complète à 24 semaines (étude de phase 2).
• Évaluer le profil de sécurité de MEDI5752 plus monalizumab.
• Évaluer l'ORR selon RECIST v.1.1 à 48 et 96 semaines et iRECIST à 24, 48 et 96 semaines avec MEDI5752 et monalizumab (étude de phase 2).
• Évaluer la survie sans progression selon RECIST v.1.1 et iRECIST à 24, 48 et 96 semaines avec MEDI5752 et monalizumab (étude de phase 2).
• Évaluer la survie globale à 24, 48 et 96 semaines avec MEDI5752 et monalizumab (étude de phase 2).
• Evaluer la concentration maximale et minimale de monalizumab et de MEDI5752.
• Evaluer la fréquence de développement d'anticorps anti-médicaments.
• Evaluer le taux de tumeurs MSI/dMMR mal diagnostiquées évaluées de manière centralisée par immunohistochimie et/ou méthodes moléculaires (étude de phase 2).
• Evaluer la réponse tumorale évaluée par les critères RECIST et iRECIST (étude de phase 2).
• Evaluer la survie sans progression évaluée par les critères RECIST et iRECIST (étude de phase 2).
• Evaluer la survie globale (étude de phase 2).

Inclusion criteria :

• Âge ≥ 18 ans.
• Poids corporel > 35 kg.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Carcinome confirmé histologiquement.
• Statut tumoral dMMR et/ou MSI défini par :
• - Perte d'expression de la protéine MMR en utilisant l'immunohistochimie avec quatre anticorps (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 et anti-PMS2).
• - et/ou ≥ deux marqueurs instables par réaction en chaîne par polymérase en utilisant des panels standards.
• Maladie avancée ou métastatique documentée ne se prêtant pas à une résection chirurgicale complète.
• Traitement antérieur pour une maladie métastatique.
• les patients sont éligibles s'ils ont progressé pendant ou après un traitement antérieur et qui n'ont pas d'autres options de traitement satisfaisantes, à l'exception des patients :
• - atteints d'un cancer colorectal ou œsogastrique MSI/dMMR qui sont admissibles à l'étude même s'ils n'ont pas reçu de traitement antérieur pour une maladie métastatique.
• - atteints d'un carcinome de l'endomètre avancé ou récurrent, qui sont admissibles à l'étude si leur maladie a progressé pendant ou après un traitement antérieur avec une thérapie contenant du platine dans n'importe quel contexte et qui ne sont pas candidats à une chirurgie curative ou à une radiothérapie.
• - atteints d'un cancer de l'intestin grêle ou des voies biliaires non résécable ou métastatique, qui sont éligibles à l'inscription à l'étude s'ils présentent une progression de la maladie pendant ou après au moins un traitement antérieur.
• Au moins une lésion mesurable évaluée par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique (IRM) selon RECIST v1.1 et faisabilité d'évaluations radiologiques répétées.
• Disponibilité d'un échantillon tumoral représentatif pour la recherche translationnelle exploratoire.
• Intervalle QT corrigé à la ligne de base < 470 ms.
• Fonction hématologique : hémoglobine > 9 g/dL, polynucléaires neutrophiles > 1,5 x 10^9/L, globules blancs > 2,0 x 10^9/L, plaquettes > 100 x 10^9/L.
• Fonction rénale : taux de créatinine sérique < 150 µM et clairance de la créatinine calculée (Cockcroft-Gault) ≥ 45 mL/minute.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, phosphatase alcaline ≤ 3 x LSN et transaminases ≤ 2,5 x LSN.
• Temps de Quick (TP)/Rapport international normalisé (INR) et TP partiel (PTT) ≤ 1,5 x LSN, sauf si les participants reçoivent un traitement anticoagulant et que leur INR est stable et dans la plage recommandée pour le niveau d'anticoagulation souhaité.
• Test de grossesse négatif lors du dépistage, avant chaque administration du produit expérimental et à chaque visite de suivi jusqu'à 140 jours après le dernier traitement.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Inscription dans un système national de santé.
• Consentement éclairé signé.

Exclusion criteria :

• Métastases cérébrales actives ou métastases leptoméningées connues.
• Persistance de toxicités liées aux chimiothérapies antérieures de grade > 1.
• Thérapie antitumorale concomitante non planifiée.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
• Plus de 3 lignes de chimiothérapie antérieures.
• Traitement antérieur par un anticorps anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies des points de contrôle immunitaires, y compris un traitement antérieur par des vaccins antitumoraux ou d'autres agents antitumoraux immunostimulateurs.
• Patients recevant un médicament expérimental dans les 21 jours précédant le traitement à l'étude.
• Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'étude pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques.
• Patients atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée.
• Antécédents de pneumopathie interstitielle ou de pneumopathie.
• Patients présentant une pathologie nécessitant un traitement systémique par corticostéroïdes ou par d’autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant le début du traitement.
• Antécédents de malignité active au cours des 3 dernières années.
• Antécédents de malignité active au cours des 3 dernières années.
• Sérologie VIH, VHC et VHB positive.
• Greffe de moelle osseuse allogénique antérieure ou transplantation d'organe solide antérieure.
• Maladie intercurrente non contrôlée.
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec l'évaluation du produit expérimental ou l'interprétation de la sécurité du sujet ou des résultats de l'étude.
• Allergie/hypersensibilité connue à l'un des composants ou excipients des agents de l'étude.
• Administration d'un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude ou besoin connu de ce vaccin pendant le traitement.
• Femme enceinte ou en cours d'allaitement.
• Patient sous tutelle ou curatelle.

Primary evaluation criteria : Incidence des toxicités limitant la dose. Taux de réponse objective selon les critères RECIST v.1.1 à 24 semaines de monalizumab et MEDI5752 en association chez les patients atteints d'un cancer métastatique MSI/dMMR (étude de phase 2).