Étude MK-3475-06C : étude de phase 1/2, randomisée, évaluant le MK-2870 associé au pembrolizumab (MK-3475) et à une chimiothérapie, comme traitement de première ligne, chez des patients ayant un adénocarcinome gastro-oesophagien localement avancé, non résécable/métastatique

Summary

Le cancer de l’estomac, de la jonction gastro-œsophagienne (JGO) et de l’œsophage non résécable, localement avancé ou métastatique est souvent traité par une combinaison d’immunothérapie et de chimiothérapie. Le pembrolizumab, un médicament d’immunothérapie, aide le système immunitaire à attaquer les cellules cancéreuses, tandis que la chimiothérapie détruit ou empêche la croissance des cellules cancéreuses. Cependant, tous les patients ne répondent pas de manière durable à ce traitement. L’association avec de nouvelles thérapies ciblées, comme le sacituzumab tirumotécan (sac-TMT, MK-2870), pourrait améliorer l’efficacité en ciblant spécifiquement les cellules tumorales et en renforçant l’action du pembrolizumab. Cette étude vise à évaluer si cette combinaison peut mieux traiter ces cancers et déterminer son innocuité et sa tolérance.
Cette étude clinique évalue un nouveau traitement combinant le sac-TMT, un anticorps conjugué ciblant les cellules cancéreuses, avec le pembrolizumab et la chimiothérapie.
L’étude se déroulera en 2 parties :
Dans la partie 1, 2 doses différentes de sacituzumab tirumotécan (sac-TMT) sont testées avec le pembrolizumab et la chimiothérapie pour déterminer la dose la mieux tolérée.
Dans la partie 2, les patients seront répartis de façon aléatoure en 2 groupe
dans le groupe 1, les patients recevront le sac-TMT associé à du pembrolizumab et une chimiothérapie.
Dans le groupe 2, les patients recevront une traitement standard par du pembrolizumab et une chimiothérapie.
Les patients recevront le traitement jusqu’à environ 2 ans, jusqu’à progression du cancer, intolérance au traitement ou fin de l’étude. Ils subiront des examens médicaux réguliers, des analyses de sang, d’urine et de tumeur, des tests d’imagerie et répondront à des questionnaires sur leur état de santé. Un bain de bouche contenant des stéroïdes sera utilisé pour prévenir les aphtes.
L’étude inclura environ 130 patients sur 42 sites, dont 3 en France, et la participation pourra durer jusqu’à 3 ans.

Target population

• Type of cancer : Adénocarcinome gastro-œsophagien localement avancé, non résécable ou métastatique.
• Sex : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Trial references

• RECF No. : RECF-005834
• EudraCT/ID-RCB : 2023-509307-33-00
• Interest links : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06469944, https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials/?lang=en&EUCT=2023-509307-33-00

Trial characteristics

• Type of trial : thérapeutique
• Randomized trial : Oui
• Placebo-controlled trial : Non
• Phase : 1-2
• Scope of investigation : multicentrique - Monde

More scientific details

Official trial title : Étude clinique de phase 1/2, en ouvert, au design complexe utilisant le MK-2870 avec le Pembrolizumab (MK-3475) et de la Chimiothérapie chez les participants en première ligne de traitement atteints d’un adénocarcinome gastro-oesophagien localement avancé, non résécable/métastatique (adénocarcinome gastro oesophagien, adénocarcinome de la jonction gastrooesophagienne et adénocarcinome de l'oesophage) : Sous-étude 06C

Summary for professionals : Il s'agit d'une étude de phase 1/2, randomisée et multicentrique. Cette étude vise à évaluer l’innocuité et la tolérance du sacituzumab tirumotecan (sac-TMT, MK-2870) en association avec le pembrolizumab (MK-3475) et une chimiothérapie, comparée à la combinaison pembrolizumab plus chimiothérapie standard, chez des patients ayant un adénocarcinome gastro-œsophagien localement avancé non résécable ou métastatique, en première ligne de traitement. Les patients sont randomisée en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent du sacituzumab tirumotecan IV à J1, J15 et J29, par cure de 6 semaines, du pembrolizumab en IV à J1, par cure de 6 semaines, jusqu’à 18 cures (≈2 ans) et une chimiothérapie au choix de l’investigateur entre CAPOX (capécitabine, oxaliplatine) et mFOLFOX6 (oxaliplatine, acide folinique). - Bras B : les patients reçoivent du pembrolizumab en IV à J1, par cure de 6 semaines, jusqu’à 18 cures et une chimiothérapie au choix de l’investigateur (CAPOX ou mFOLFOX6). L’étude se déroule en deux parties : 1- Partie 1 : évaluation de deux doses de sac-TMT afin de déterminer la dose optimale pour la partie 2. 2- Partie 2 : comparaison du bras A (sac-TMT + pembrolizumab + chimiothérapie) avec le bras B standard (pembrolizumab + chimiothérapie). Les patients pourront fournir des échantillons sanguins, urinaires et tumoraux, passer des examens d’imagerie, des tests cardiaques et des évaluations cliniques (examens physiques, questionnaires sur l’état de santé et la capacité fonctionnelle). Les patients utiliseront également une solution de bain de bouche contenant des stéroïdes pour prévenir les aphtes.

Primary objective(s) : Évaluer l’innocuité et la tolérance de la combinaison sacituzumab tirumotécan (sac-TMT) en association avec le pembrolizumab et la chimiothérapie pendant la partie 1. Évaluer le taux de réponse objective (TRO) des participants.

Secondary objectives :

• Évaluer la réponse du cancer chez les participants.
• Évaluer l’innocuité et la tolérance du sac-TMT, du pembrolizumab et de la chimiothérapie par les participants pendant la partie 2.
• Évaluer si le système immunitaire d'un participant produit des anticorps contre le sac-TMT.

Inclusion criteria :

• Âge ≥ 18 ans.
• Diagnostic confirmé histologiquement et/ou cytologiquement d'adénocarcinome gastro-œsophagien localement avancé, non résécable ou métastatique de 1L, non traité auparavant.
• Patient n'ayant pas reçu de traitement systémique antérieur administré dans un contexte récurrent ou métastatique.
• Patient ayant fourni un échantillon de tissu tumoral archivé ou une biopsie au trocart, incisionnelle ou excisionnelle la plus récente pour une lésion tumorale.
• Patient présentant des effets indésirables (EI) dus à des traitements anticancéreux antérieurs doivent avoir récupéré jusqu'à un grade inférieur à 1 ou à la valeur initiale. Les participants présentant des EI d'origine endocrinienne et bénéficiant d'un traitement hormonal substitutif adéquat sont admissibles.
• Fonction organique adéquate.
• Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST 1.1), telle que déterminée par l'investigateur local/l'évaluation radiologique et vérifiée par un comité d'examen indépendant en aveugle (BICR).
• Statut ECOG ≤1 dans les 3 jours précédant l'attribution/la randomisation.
• Espérance de vie ≥ 6 mois.

Exclusion criteria :

• Cancer épidermoïde ou gastro-œsophagien indifférencié.
• Patient ayant déjà suivi un traitement pour un adénocarcinome gastrique/œsophagien/de la jonction œso-gastrique localement avancé, non résécable ou métastatique.
• Patient ayant connu une perte de poids > 20 % au cours des 3 mois précédant la première dose de l'intervention à l'étude.
• Antécédents documentés de syndrome de l'œil sec sévère, de maladie grave des glandes de Meibomius et/ou de blépharite, ou de maladie cornéenne grave qui empêche/retarde la cicatrisation cornéenne.
• Neuropathie périphérique de grade > 2.
• Maladie inflammatoire chronique de l'intestin active nécessitant un traitement immunosuppresseur ou des antécédents de maladie inflammatoire chronique de l'intestin.
• Patient ayant souffert d'une maladie cardiovasculaire ou d'une maladie cérébrovasculaire non contrôlée et importante dans les 6 mois précédant l'intervention de l'étude.
• Patient présentant une accumulation de liquide pleural, ascitique ou péricardique nécessitant un drainage ou des médicaments diurétiques dans les 2 semaines précédant l'inscription.
• Patient infecté par le VIH ayant des antécédents de sarcome de Kaposi et/ou de maladie de Castleman multicentrique.
• Patient ayant reçu un traitement antérieur avec un conjugué anticorps-médicament (ADC) ciblant l'antigène trophoblastique 2 (TROP2).
• Patient ayant reçu un traitement antérieur avec un ADC à base d'inhibiteur de la topoisomérase I et/ou une chimiothérapie à base d'inhibiteur de la topoisomérase I.
• Patient ayant reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur, y compris des agents expérimentaux, dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
• Patient ayant reçu un traitement antérieur avec un agent anti-protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1), anti-ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1), anti-ligand de mort cellulaire programmée 2 (PD-L2) ou avec un agent dirigé contre un autre récepteur des lymphocytes T (TCR) stimulateur ou co-inhibiteur.
• Patient ayant reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines précédant le début de l'intervention de l'étude, ou présente des toxicités liées à la radiothérapie, nécessitant des corticostéroïdes.
• Patient ayant reçu un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
• Patient ayant reçu un puissant inducteur/inhibiteur du CYP3A4 qui ne peut être arrêté.
• Patient ayant reçu un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l'administration de l'intervention de l'étude.
• Patient ayant reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit un traitement stéroïdien systémique chronique ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
• Tumeur maligne supplémentaire qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années.
• Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse.
• Hypersensibilité sévère (≥ grade 3) au pembrolizumab, au sacituzumab tirumotecan ou à un autre traitement biologique, à la chimiothérapie, à ​​la leucovorine, à la lévoleucovorine ou à l'un de leurs excipients.
• Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années.
• Antécédents de pneumopathie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle ayant nécessité des stéroïdes ou souffre actuellement d'une pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Sérologie VIH positive.
• Sérologie VHB positive.
• Sérologie VHC positive.
• Patient présentant une obstruction gastro-intestinale, une mauvaise prise orale ou des difficultés à prendre des médicaments par voie orale.
• Diarrhée mal contrôlée.
• Intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
• Antécédents de greffe de tissu allogénique/d'organe solide.
• Patient n'ayant pas récupéré suffisamment d'une intervention chirurgicale majeure ou ayant des complications chirurgicales en cours.

Primary evaluation criteria : Toxicité limitant la dose (DLT), événement indésirable (EI), arrêts de l'intervention de l'étude en raison d'un événement indésirable. Taux de réponse objective : réponse complète (RC) ou réponse partielle (RP) confirmée.