Étude LOC-R01 : étude de phase 1b-2, randomisée évaluant la tolérance du lénalidomide et l’ibrutinib, et évaluant leur efficacité en association avec le R-MPV comme traitement d’induction de première ligne, chez les patients ayant un lymphome primitif du système nerveux central.

Updated on

Cancer type(s) :

  • Lymphome cérébral primitif (LCP) chez les patients de 18 à 60 ans, en première ligne de traitement.

Specialty(ies) :

  • Chimiothérapie
  • Immunothérapie - Vaccinothérapie

Sex :

hommes et femmes

Age category :

Entre 18 et 60 ans.

Sponsor :

Institut Curie

Trial status :

ouvert aux inclusions

Financing :

PHRC National Cancer 2018 Janssen Celgene Keocyt

Collaborations :

InterGroupe Coopérateur de Neuro-Oncologie/Association des Neuro-Oncologues d'Expression Française (IGCNO/ANOCEF)

Trial progress :

Ouverture prévue le : 15/07/2020
Ouverture effective le : 30/10/2020
Fin d'inclusion prévue le : 28/02/2025
Fin d'inclusion effective le : 20/08/2024
Dernière inclusion le : 20/08/2024
Nombre d'inclusions prévues:
France: 128
Tous pays: -
Nombre d'inclusions faites :
France: 92
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: 25
Tous pays: -

Summary

Le lymphome primaire du système nerveux central (LCP) est un lymphome non hodgkinien extra-nodal, typiquement confiné au cerveau, à la moelle épinière, aux yeux ou au liquide céphalo-rachidien, sans évidence de dissémination systémique.



Les patients ayant un LCP développent souvent des signes neurologiques, y compris déficits neurologiques focaux, troubles mentaux ou du comportement, symptômes liés à une augmentation de la pression intracrânienne et convulsions.



La majorité des LCP sont les lymphomes diffus à grandes cellules B. Il s’agit de tumeurs avec des mutations fréquentes et récurrentes dans les voies de signalisation du récepteur de cellule B (BCR).



Le lénalidomide est un agent immunomodulateur avec divers effets antitumoraux, y compris une activation du système immunitaire et un effet cytotoxique pour les tumeurs lymphoïdes.



L’ibrutinib est un inhibiteur d’une enzyme (BTK) et il empêche l’activation des BCR. L’activation des voies de signalisation liées au BCR semblent être à l’origine de l’évasion immunitaire à l’origine du LCP.



L’objectif de cette étude est d’évaluer la tolérance du lénalidomide et de l’ibrutinib en association avec un traitement standard dit R-MPV (rituximab, méthotréxate, procarbazine, vincristine) lors de la 1ère phase de l’étude, puis d’évaluer leur efficacité comme traitement de première ligne des patients ayant un lymphome cérébral primitif.



Lors de la 1ère phase de l’étude, les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes.



Les patients du 1er groupe recevront le lénalidomide associé au traitement standard R-MPV, pendant 1 cure de 28 jours. La dose de lénalidomide administrée sera régulièrement augmentée par groupe de patients différents afin de déterminer la dose recommandée pour la 2ème phase de l’étude.



Les patients du 2ème groupe recevront l’ibrutinib associé au traitement standard R-MPV pendant 1 cure de 28 jours. La dose d’ibrutinib administrée sera régulièrement augmentée par groupe de patients différents afin de déterminer la dose recommandée pour la 2ème phase de l’étude.



Lors de la 2ère phase de l’étude, les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes.


Les patients du 1er groupe recevront le lénalidomide à la dose recommandée déterminée lors de la 1ère phase, associé au traitement standard R-MPV. Le traitement sera répété tous les 28 jours jusqu’à 4 cures.



Les patients du 2ème groupe recevront l’ibrutinib à la dose recommandée déterminée lors de la 1ère phase, associé au traitement standard R-MPV. Le traitement sera répété tous les 28 jours jusqu’à 4 cures.



Les patients seront suivis pendant 10 ans pour le dernier patient inclus et 13 ans et demi pour le premier patient inclus.

Target population

  • Type of cancer : Lymphome cérébral primitif (LCP) chez les patients de 18 à 60 ans, en première ligne de traitement.
  • Sex : hommes et femmes
  • Age : Entre 18 et 60 ans.

Trial references

  • RECF No. : RECF4277
  • EudraCT/ID-RCB : 2019-003632-23
  • Interest links : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04446962

Trial characteristics

  • Type of trial : thérapeutique
  • Randomized trial : Oui
  • Placebo-controlled trial : Non
  • Phase : 1-2
  • Scope of investigation : multicentrique - France

Trial contacts

Scientific trial contact

Carole SOUSSAIN

35 rue Dailly,
92210 Saint-Cloud,

01 47 11 15 36

http://www.centrerenehuguenin.fr/

Public trial contact

Carole SOUSSAIN

35 rue Dailly,
92210 Saint-Cloud,

01 47 11 15 36

http://www.centrerenehuguenin.fr/

More scientific details

Official trial title : LOC-R01 : Etude randomisée de phase IB/II avec escalade de doses du Lénalidomide et Ibrutinib en association avec le R-MPV en traitement d’induction de première ligne pour les patients âgés de 18 à 60 ans (phase IB) et de 18 à 65 ans (phase II) présentant un Lymphome primitif du système nerveux central (LCP).

Summary for professionals : Il s’agit d’une étude de phase 1b-2, randomisée, en ouvert et multicentrique.<p><br></p><p><br></p>L’étude se déroule en 2 phases.<p><br></p><p><br></p>1- Phase 1B : les patients sont randomisés en 2 bras.<p><br></p>- Bras A : les patients reçoivent le lénalidomide PO selon un schéma d’escalade de dose pour déterminer la dose maximale tolérée (DMT), associé à un traitement par R-MPV (rituximab, méthotréxate, procarbazine, vincristine, pendant 1 cure de 28 jours.<p><br></p>- Bras B : les patients reçoivent l’ibrutinib PO selon un schéma d’escalade de dose, associé au traitement par R-MPV pendant 1 cure de 28 jours.<p><br></p><p><br></p>2- Phase 2 : les patients sont ransomisés en 2 bras. <p><br></p>- Bras A : les patients reçoivent le lénalidomide PO à la DMT déterminée lors de la phase 1B, associé au traitement par R-MPV. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à 4 cures.<p><br></p>- Bras B : les patients reçoivent l’ibrutinib PO à la DMT déterminée lors de la phase 1B, associé au traitement par R-MPV. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à 4 cures.<p><br></p><p><br></p>Les patients sont suivis pendant 10 ans pour le dernier patient inclus et 13 ans et demi pour le premier patient inclus.

Primary objective(s) : - Phase 1b : Déterminer la Dose Maximale Tolérée (DMT) et/ou la DRP2 (Dose Recommandée pour la Phase 2) de lénalinomide et d'ibrutinib, chacun administré en association avec le R-MPV. - Phase 2 : Évaluer les taux de réponse complète après les 4 cycles de chaque chimiothérapie d'induction ciblée lors du traitement de première intention des patients atteints de lymphome cérébral primitif.

Secondary objectives :

  • PHASE 2 :
  • Évaluer le taux de réponse complète (RC et RCu) après 2 cures de traitement d’induction.
  • Évaluer le taux de réponse globale (RC + RCu + RP), maladie stable et réfractaire pendant le traitement d’induction, avant et après l’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (ASCT).
  • Évaluer la survie globale à 2 ans (OS) et la survie sans progression à 2 ans (PFS).
  • Évaluer la toxicité de la chimiothérapie d’induction ciblée.
  • Évaluer la corrélation entre la réponse au traitement d’induction et la survie globale d’une part et la survie sans progression d’autre part.
  • Évaluer la proportion de patients recevant la chimiothérapie intensive avec autogreffe.
  • Évaluer l’efficacité de la collecte des cellules souches et tolérance à l’ASCT après la chimiothérapie d’induction ciblée.
  • Évaluer l’efficacité des chimiothérapies de rattrapage après échec de la chimiothérapie d'induction ciblée
  • Évaluer les survies à long terme (OS et PFS).
  • Évaluer la corrélation entre les taux d’IL10 & IL6 dans le LCR au diagnostic et en fin de chaque traitement d’induction protocolaire et la réponse au traitement et les survies.
  • Évaluer la corrélation entre les sous-populations lymphocytaires avant traitement et la réponse au traitement, et variations des populations lymphocytaires pendant les traitements d’induction
  • Constituer une banque d’échantillons biologiques pour des études ancillaires ultérieures.
  • PHASE 1b : Evaluer la survie globale à 18 mois (OS) et la survie sans progression (progression évaluée selon les critères IPCG).
  • ETUDES ANCILLAIRES :
  • Evaluation des niveaux d’ADNct (ADN tumoral circulant) avant et à la fin de chaque traitement d’induction de l’étude (ou en cas de rechute ou progression en cours d’induction protocolaire) et corrélation avec la réponse au traitement et les survies.
  • Corrélation entre les caractéristiques moléculaires de la maladie au diagnostic et corrélation avec les résultats thérapeutiques.
  • Influence des polymorphismes génétiques des patients sur les résultats des immunochimiothérapies ciblées pour un LCP.

Inclusion criteria :

  • Âge ≥ 18 ans et ≤ 60 ans pour la phase 1b et âge ≥ 18 ans et ≤ 65 ans pour la phase 2.
  • Lymphome cérébral primitif (LCP) nouvellement diagnostiqué.
  • Diagnostic histologiquement confirmé d’un lymphome primitif du système nerveux central de type diffus à grandes cellules B (DLBCL) OU patients présentant une lésion cérébrale caractéristique mesurable en IRM et chez qui le diagnostic de lymphome à grandes cellules B a pu être posé par l’examen cytologique et/ou par cytométrie en flux du vitré ou du LCR.
  • Lésion mesurable sur l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) avec rehaussement par le gadolinium.
  • Indice de Karnofsky : 40-100% pour la phase 1b.
  • Fonctions hématologique, rénale et hépatique adéquates (paramètres de laboratoire réalisés dans les14 jours avant inclusion):
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L (indépendamment du support transfusionnel)
  • Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (sauf dans le cas de syndrome de Gilbert ou d’augmentation d’origine non-hépatique) et transaminases ≤ 3 x LNS.
  • Fonction rénale : taux de filtration glomérulaire estimé ≥ 60 mL/min/1,73m^2
  • Capable de comprendre les risques tératogènes du Lénalidomide et de l’Ibrutinib. Le/la patient(e) doit être en mesure de comprendre et de respecter les exigences du Plan de Prévention de la Grossesse du Lénalidomide. Ce plan peut être accepté par une personne de confiance en cas d’altération de l’état cognitif du patient.
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer Pendant toute la durée de l’étude et pendant au moins 3 mois après la fin du traitement à l’étude pour les hommes.
  • Les femmes capables de procréer (FCP) doivent avoir un test de grossesse sérique (-hCG) ou un test de grossesse urinaire négatif à l’inclusion.
  • Signature d’un consentement éclairé qui peut être signé par une personne de confiance au cas où le statut neurologique du patient ne lui permet pas de comprendre et/ou de signer.

Exclusion criteria :

  • Histologie autre qu’un lymphome diffus à grandes cellules B.
  • Lymphome primitif vitréo-rétinien isolé.
  • Immunodéficience préexistante et/ou receveur d’une greffe d’organe.
  • Rechute isolée d’un lymphome non hodgkinien systémique dans le système nerveux central.
  • Antécédents d’AVC ou d’hémorragie intracrânienne (sauf hémorragie mineure après biopsie) dans les 6 mois précédant l’inclusion.
  • Maladie cardiovasculaire cliniquement significative.
  • Toute autre maladie maligne active à l’exception d’un carcinome basocellulaire ou d’un carcinome in-situ du col utérin.
  • Traitement avec de forts inhibiteurs du CYP3A4.
  • Traitement anticoagulant avec de la warfarine ou des antagonistes équivalents de la vitamine K.
  • Traitement antérieur pour le LCP (à l’exception des corticoïdes).
  • Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose de traitement de l’étude. La biopsie stéréotaxique et la vitrectomie ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures.
  • Inclusion dans une autre étude avec traitement expérimental anti-cancéreux (pour des raisons éthiques, la période d’exclusion au cours de laquelle le patient ne peut pas être inclus dans un autre essai ne sera pas définie, elle sera discutée au cas par cas).
  • Incapacité à avaler des gélules.
  • Personne sous protection juridique.
  • Sérologie VHB, VHC ou VIH positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Primary evaluation criteria : - Phase 1b : la survenue d’une toxicité limitant la dose (DLT) au cours du premier cycle de traitement pour chaque groupe de traitement. - Phase 2 : le taux de réponse complète (RC), incluant les RC non confirmées (RC + RCu) à la fin des 4 cycles de traitement d'induction.

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