Etude LCB-1801-001 : étude de phase 1, de recherche de dose du NI-1801, un anticorps bispécifique engageant la mésothéline et le CD47, chez des patients ayant une tumeur solide exprimant la mésothéline.

Summary

Les tumeurs solides exprimant la mésothéline sont un type de cancer où les cellules tumorales produisent une protéine appelée mésothéline.

L’objectif de cette étude est d’évaluer l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité de NI-1801 chez des patients ayant un cancer solide avancé ou métastatique exprimant le mésothéline. 

La première phase de l’étude comprendra 2 parties : la partie 1 sur l’escalade de la dose et la partie 2 sur l’expansion de la dose.

- Dans la première partie de l’étude (l’escalade de la dose), les patients recevront le NI-1801 par voie IV en association avec anticorps anti-PD-1 pour obtention de la dose tolérée maximale et la dose non-tolérée.

- Dans la deuxième partie (expansion de dose) les patients recevront le NI-1801 en association avec anticorps anti-PD-1 pour obtention de la dose recommandée pour la deuxième phase. 

Le traitement sera répété tous les 28 jours jusqu’à 12 cures. 

Dans la deuxième phase, les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes.

- ​Groupe ​A : les patients recevront le NI-1801 une fois toutes les deux semaines en association avec paclitaxel une fois par semaine sur des cures de 4 semaines.

- Groupe B : les patients recevront paclitaxel une fois par semaine sur des cures de 4 semaines.

Target population

• Type of cancer : Cancer épithélial de l'ovaire (séreux ou endométroïde de haut grade)., Cancer du sein triple négatif., Cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde.
• Sex : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Trial references

• RECF No. : RECF-004803
• EudraCT/ID-RCB : 2021-003808-40
• Interest links : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05403554

Trial characteristics

• Type of trial : thérapeutique
• Randomized trial : Non
• Placebo-controlled trial : Non
• Phase : 1
• Scope of investigation : multicentrique - Europe

More scientific details

Official trial title : A Phase 1, Open-label, Dose Finding Study of NI-1801, a Bispecific Mesothelin x CD47 Engaging Antibody, in Patients With Mesothelin Expressing Solid Cancers

Summary for professionals : Il s’agit d’une étude ouverte de phase 1/ 2 d’escalade et d’expansion de la dose.<p><br></p>La première phase de l’étude comprend 2 parties : la partie 1 sur l’escalade de la dose et la partie 2 sur l’expansion de la dose.<p><br></p>-&nbsp;Dans la première partie de l’étude (l’escalade de la dose), les patients reçoivent NI-1801 par voie IV en association avec anticorps anti-PD-1 pour obtention de la dose tolérée maximale et la dose non-tolérée. <p><br></p>-&nbsp;Dans la deuxième partie (expansion de dose) les patients reçoivent le NI-1801 en association avec anticorps anti-PD-1 pour obtention de la dose recommandée pour la deuxième phase.&nbsp;<p><br></p>Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à 12 cures.&nbsp;<p><br></p>Dans la deuxième phase, les patients sont randomisés en 2 bras : ​<p><br></p>- ​Bras ​A : les patients reçoivent le NI-1801 une fois toutes les deux semaines en association avec paclitaxel une fois par semaine sur des cures de 4 semaines. <p><br></p>- Bras B : les patients reçoivent&nbsp;paclitaxel une fois par semaine sur des cures de 4 semaines.<p><br></p>Les patients sont suivis jusqu’à la progression de la maladie, une toxicité inacceptable ou la décision de l’investigateur/patient de retirer son consentement à l’étude.

Primary objective(s) :  évaluer l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité de NI-1801

Inclusion criteria :

• Principaux critères d’inclusion pour l’escalade de la dose:
• Age ≥ 18 ans.
• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de CO épithélial.
• L’expression de MSLN avec une intensité de coloration de ≥ 2+ selon IHC dans ≥ 40% des cellules tumorales.
• Patients atteints d’une maladie avancée, métastatique ou récurrente.
• Maladie mesurable selon la version révisée de la directive RECIST 1.1.
• Indice de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1.
• Espérance de vie d’au moins 2 mois.
• Principaux critères d’inclusion pour le groupe d’étude randomisé :
• Les patientes ≥ 18 ans.
• Diagnostic confirmé de cancer épithélial séreux de l’ovaire de haut grade.
• Les patients doivent être atteints d’une maladie résistante au platine.
• Les patients doivent avoir progressé radiographiquement au moment ou après leur dernière ligne de traitement.
• Les patients doivent être disposés à fournir un bloc de tissu tumoral d’archives ou des lames, ou à subir une procédure pour obtenir une nouvelle biopsie à l’aide d’une procédure médicalement de routine à faible risque pour la confirmation IHC de l’expression de MSLN.
• L’expression de MSLN avec une intensité de coloration de ≥ 2+ selon IHC dans ≥ 40% des cellules tumorales.
• Les patients doivent présenter au moins une lésion répondant à la définition d’une maladie mesurable par RECIST v1.1.
• Les patients doivent avoir reçu au moins 1 mais pas plus de 3 lignes systémiques de traitement anticancéreux antérieures, et pour lesquels un traitement en monothérapie est approprié comme traitement de deuxième ligne.
• ECOG PS de 0 ou 1.
• Traitement antinéoplasique systémique (5 demi-vies ou 4 semaines, selon la période la plus courte).
• Radiothérapie focale terminée au moins 2 semaines avant la première dose du médicament à l’étude.
• Les patients doivent s’être stabilisés ou rétablis (grade 1 ou base) de toutes les toxicités antérieures liées au traitement.
• La chirurgie majeure doit être terminée au moins 4 semaines avant la première dose et s’être rétablie ou stabilisée des effets secondaires d’une chirurgie antérieure.
• Les patients doivent avoir des fonctions hématologiques, hépatiques et rénales adéquates.
• Affiliation à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Exclusion criteria :

• Principaux critères d’exclusion pour l’escalade de la dose:
• Femme enceinte ou en cours d'allaitement.
• Le patient présente une hypersensibilité connue au NI-1801 ou à l’un des composés constitutifs.
• Radiothérapie des lésions cibles dans les 4 semaines précédant la première perfusion de NI-1801.
• Traitement anticancéreux antérieur, y compris la chimiothérapie, l’hormonothérapie et les agents expérimentaux dans les 2 semaines ou dans les ≤ 5 demi-vies précédant le début de l’administration du NI-1801.
• D’autres thérapies expérimentales ne doivent pas être utilisées.
• Dysfonctionnement cardiaque sévère (classification NYHA III-IV).
• Dysfonctionnement hépatique important (bilirubine sérique ≥ 1,5 mg/dL ou AST et/ou ALT ≥ 2,5 fois le taux normal), sauf s’il est lié à des métastases hépatiques.
• Sérologie VHB, VHC, VIH et SARS-COV2 positive.
• Infection bactérienne, virale, fongique ou autre systémique active non contrôlée.
• Patients atteints d’une tumeur maligne active concomitante, nécessitant un traitement systémique continu.
• Patients présentant des métastases connues du SNC.
• Numération plaquettaire < 100 x 10^9/L.
• Hémoglobine < 10,0 g/dL.
• ANC < 1 x 10^9/L.
• Antécédents de maladie psychiatrique ou de toxicomanie susceptibles d’interférer avec la capacité de se conformer aux exigences du protocole ou de donner un consentement éclairé.
• Des maladies ou des affections médicales importantes, y compris des anomalies de laboratoire, telles qu’évaluées par les chercheurs et le promoteur, qui augmenteraient considérablement le rapport risque-bénéfice de la participation à l’étude.
• Traitement antérieur avec un agent ciblant CD47, SIRPα ou MSLN.
• Patients chez lesquels les effets toxiques aigus d’une radiothérapie, d’une chimiothérapie ou d’une intervention chirurgicale antérieure n’ont pas disparu au grade ≤ 1 ou sont revenus à la ligne de base.
• Les personnes détenues en vertu d’une décision judiciaire ou administrative, recevant des soins psychiatriques contre leur gré, les majeurs faisant l’objet d’une ordonnance de protection légale.
• les personnes incapables d’exprimer leur consentement et les personnes faisant l’objet d’une ordonnance de tutelle légale.
• Antécédents de pneumopathie non infectieuse active ou de pneumopathie interstitielle.
• Hypersensibilité connue au pembrolizumab ou aux excipients.
• Participants atteints d’une maladie auto-immune active, connue ou suspectée.
• Allallogreffe antérieure d’organe ou de tissu.
• Antécédents de toxicité de grade ≥ 3 liés à un traitement antérieur par agoniste des lymphocytes T ou inhibiteur de point de contrôle.
• Antécédents de myocardite, quelle que soit l’étiologie.
• Principaux critères d’exclusion pour le groupe d’étude randomisé :
• Patients présentant une histologie à cellules claires, mucineuse ou sarcomateuse, des tumeurs mixtes contenant l’une des histologies ci-dessus ou une tumeur ovarienne de bas grade ou limite.
• Patients atteints d’une maladie primitive réfractaire au platine.
• Patients ayant déjà subi une radiothérapie à grand champ (RT) affectant au moins 20 % de la moelle osseuse.
• Patients atteints d’une maladie concomitante grave ou d’une infection active.
• Patients atteints d’une maladie cardiaque cliniquement significative.
• Antécédents de maladie cirrhotique du foie (classe B ou C de Child-Pugh).
• Diagnostic clinique antérieur de pneumopathie interstitielle non infectieuse (MPI), y compris la pneumopathie non infectieuse.
• Patients ayant déjà présenté une hypersensibilité aux anticorps monoclonaux.
• Patients ayant déjà été traités par un agent ciblant CD47, SIRP (signal regulatory protein) alpha ou MSLN.
• Patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC).
• Patients ayant des antécédents d’autres tumeurs malignes dans les 3 ans précédant la randomisation.
• Réactions d’hypersensibilité antérieures connues aux médicaments à l’étude et/ou à l’un de leurs excipients.
• Les femmes enceintes ou allaitantes.

Primary evaluation criteria : Nombre de participantes ayant eu un événement indésirable grave. Toxicité limitante la dose. Dose non-tolérée. Dose tolérée maximale.