Etude KO-MEN-001 : étude de phase 1 visant à déterminer la dose maximale tolérée (DMT) du KO 539, un inhibiteur du Menin-MLL (KTM2A) chez des patients ayant une leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire aux autres thérapies.

Summary

La leucémie myéloïde aiguë est un cancer caractérisé par la multiplication incontrôlée de cellules indifférenciées qui envahissent la moelle osseuse. Cette invasion entraîne une baisse dans la production des globules rouges, de l’hémoglobine et des cellules du système immunitaire. Cette maladie concerne tous les âges mais sa fréquence augmente après 40 ans et l’âge moyen de détection est de 65 ans. L’origine de cette maladie reste inconnue mais des facteurs génétiques, des expositions au agents chimiques et aux radiations ionisantes sont des facteurs de risque.

Le KO 539 est administré par voie orale. L'inhibiteur de l'interaction ménine-LMM KO 539 empêche l'interaction entre les deux protéines ménine et MLL, et donc la formation du complexe ménine-LMM. Cela réduit l'expression des gènes cibles en aval et entraîne une inhibition de la prolifération des cellules leucémiques réarrangées par la MLL. Le complexe ménine-MLL joue un rôle clé dans la survie, la croissance et la prolifération de certains types de cellules leucémiques

L’objectif de cette étude est de déterminer la dose maximale tolérée (DMT) du KO 539, un inhibiteur du Menin-MLL (KTM2A) chez des patients ayant une leucémie myéloïde aiguë en rechute ou réfractaire aux autres thérapies.

Les patients recevront du KO 539 par voie orale, une fois par jour pendant 28 jours.

Target population

• Type of cancer : Leucémie myéloïde aiguë réfractaire ou en rechute
• Sex : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Trial references

• RECF No. : RECF4092
• EudraCT/ID-RCB : 2019-001545-41
• Interest links : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04067336

Trial characteristics

• Type of trial : thérapeutique
• Randomized trial : Non
• Placebo-controlled trial : Non
• Phase : 1
• Scope of investigation : multicentrique - Monde

Trial contacts

More scientific details

Official trial title : A phase 1 first in human study of the Menin-MLL (KMT2A) inhibitor KO 539 in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia.

Summary for professionals : Il s’agit d’une étude de phase 1 et simple bras. Les patients reçoivent du KO 539 PO, une fois par jour pendant 28 jours.

Primary objective(s) : Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) du KO 539.

Secondary objectives :

• Déterminer le nombre de patients expérimentant des événements indésirables et des évènements indésirables graves.
• Déterminer les paramètres pharmacocinétiques du KO 539 (Cmax, Tmax, AUC).
• Evaluer la preuve précoce d’une activité antitumorale.

Inclusion criteria :

• Age ≥ 18 ans.
• Leucémie myéloïde aiguë réfractaire ou en rechute définie comme la réapparition de > 5 % des blastes dans la moelle osseuse et qui a eu un échec ou n’est pas éligible à un traitement de soin approuvé, incluant la transplantation hématopoïétique de cellules souches.
• Fonction rénale : créatinine ≤ 2 x LNS et clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault).
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS et transaminases ≤ 2 x LNS.
• Fonction hématologique : numération leucocytaire ≥ 30 x 10^9/L.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant toute la durée de l’étude et pendant au moins 28 jours ou la récupération hématologique après la dernière administration du traitement à l’étude.
• Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer.
• Consentement éclairé signé.

Exclusion criteria :

• Leucémie promyélocytaire aiguë.
• Leucémie myéloïde chronique en crise blastique.
• Leucémie du SNC cliniquement active.
• Patient présentant un trouble préexistant qui le prédispose à une infection grave ou mortelle (mucoviscidose, immunodéficience congénitale ou acquise, trouble hémorragique ou cytopénies non liées à la leucémie myéloïde aiguë par exemple).
• Infection systémique active, fongique, bactérienne, virale ou autre, aiguë ou chronique, non contrôlée.
• Maladie cardiovasculaire importante, y compris l’angine de poitrine instable, l’hypertension ou l’arythmie incontrôlée, des antécédents d’AVC incluant les AIT au cours des 6 derniers mois, une insuffisance cardiaque congestive (classe III ou IV du NYHA) liée à une maladie cardiaque primaire, ischémique ou une cardiopathie valvulaire grave ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l’étude.
• QTcF ou QTcB moyen > 480 ms sur les 3 ECG effectués à 5 min d’intervalle. Pour les médicaments connus pour allonger le QTc, et/ou qui causent des torsades de pointes se référer à : https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList.pdf.
• Traitement par hydroxyurée après le 28ème jour de la cure 1.
• Injection de lymphocytes d’un donneur dans les 30 jours précédant l’inclusion.
• Chimiothérapie, immunothérapie, radiothérapie ou toute autre thérapie auxiliaire considérée comme expérimental dans les 14 jours ou dans les 5 demi-vies du produit précédant la première administration du traitement à l’étude.
• Traitements concomitants avec des puissants inhibiteurs ou inducteurs de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4), sauf antibiotiques, antifongiques et antiviraux qui sont utilisés comme norme de soins ou pour prévenir, ou traiter les infections et autres médicaments de ce type considérés comme absolument essentiels pour les soins du patient.
• Transplantation hématologique de cellules souches sans récupération hématologique adéquate ou sous traitement immunosuppresseur après une transplantation hématologique de cellules souches au moment du dépistage, ou en cas de maladie du greffon contre l’hôte active de grade > 2, de maladie du greffon contre l’hôte chronique limitée, modérée ou sévère ou de maladie du greffon contre l’hôte chronique étendue sévère. L’utilisation de stéroïdes topiques pour la maladie du greffon contre l’hôte est autorisée et des doses stables de stéroïdes ≤ 10 mg de prednisone par jour sont autorisées avec l’approbation de l’investigateur.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première administration du traitement à l’étude.
• Chirurgie avec une anesthésie locale ou épidurale dans les 72 heures précédant la première administration du traitement à l’étude.
• Toxicités non revenues à un grade ≤ 2 (sauf toxicité non considérée comme un risque pour la sécurité, ou toxicité jugée irréversible).
• Toutes conditions médicales sous-jacentes qui, de l’avis de l’investigateur rendra l’administration du traitement à l’étude dangereuse ou obscurcira l’interprétation et la détermination de la toxicité des événements indésirables.
• Dépendance connue à l’alcool ou à des drogues.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Primary evaluation criteria : Dose maximale tolérée.