Étude KEYNOTE-177 : étude de phase 3 randomisée comparant le pembrolizumab à la chimiothérapie standard chez des patients ayant un cancer colorectal de stade IV avec une haute instabilité de microsatellites (MSI-H) ou un déficit de réparation d’erreurs de réplication (dMMR).

Summary

L’origine de certains cancers colorectaux est liée à une instabilité génétique induite par la défaillance du système de réparation de mésappariements de l’ADN appelé système MMR. Les microsatellites sont des séquences d’ADN répétitives qui sont particulièrement sujets aux erreurs de réplication en cas de défaillance du système MMR. Cette défaillance est impliquée dans 15-20% des cancers colorectaux sporadiques et dans la quasi-totalité des cancers colorectaux héréditaires.
D’un point de vue clinique, les cancers colorectaux avec ces caractéristiques ont un meilleur pronostic et une moindre sensibilité à la chimiothérapie par 5-fluorouracile que les cancers colorectaux sans cette défaillance.

L’objectif de cette étude est de comparer le pembrolizumab à la chimiothérapie standard chez des patients ayant un cancer colorectal de stade IV avec une haute instabilité de microsatellites (MSI-H) ou un déficit de réparation d’erreurs de réplication (dMMR).

Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes.

Les patients du premier groupe recevront du pembrolizumab par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines pendant 35 cures.

Les patients du deuxième groupe recevront une chimiothérapie standard parmi les suivantes :
- Du mFOLFOX6 : association de l’oxaliplatine de la leucovorine ou de la levoleucovorine et du 5-fluorouracile toutes les 2 semaines, puis le 5-fluorouracile toutes les 2 semaines.
- Du mFOLFOX6 associé au bévacizumab toutes les 2 semaines.
- Du mFOLFOX6 associé au cétuximab une fois par semaine.
- Du FOLFIRI : association de l’irinotécan, de la leucovorine ou de la levoleucovorine et du 5-fluorouracile toutes les 2 semaines, puis le 5-fluorouracile toutes les 2 semaines.
- Du FOLFIRI associé à du bévacizumab toutes les 2 semaines.
- Du FOLFIRI associé à du cétuximab toutes les 2 semaines.

Les patients seront suivis pendant environ 5 ans.

Target population

• Type of cancer : Cancer colorectal de stade IV avec une haute instabilité de microsatellites (MSI-H) ou un déficit de réparation d’erreurs de réplication (dMMR).
• Sex : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Trial references

• RECF No. : RECF3205
• EudraCT/ID-RCB : 2015-002024-89
• Interest links : http://clinicaltrials.gov/show/NCT02563002, http://clinicaltrials.gov/show/NCT02563002

Trial characteristics

• Type of trial : thérapeutique
• Randomized trial : Oui
• Placebo-controlled trial : Non
• Phase : 3
• Scope of investigation : multicentrique - Monde

Trial contacts

More scientific details

Official trial title : A Phase III study of pembrolizumab vs. chemotherapy in microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) stage IV colorectal carcinoma (MK-3475-177/KEYNOTE-177).

Summary for professionals : Il s’agit d’une étude de phase 3 randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en deux bras : - Bras A : les patients reçoivent du pembrolizumab IV toutes les 3 semaines jusqu’à 35 cures. - Bras B : les patients reçoivent une chimiothérapie standard parmi les suivantes: 1 - mFOLFOX6 : oxaliplatine IV, leucovorine ou levoleucovorine IV et 5-fluorouracile IV, toutes les 2 semaines puis 5-fluorouracile sur 2 jours toutes les 2 semaines. 2 - mFOLFOX6 et bévacizumab IV, toutes les 2 semaines. 3 - mFOLFOX6 et cétuximab IV une fois par semaine. 4 - FOLFIRI : irinotécan IV, leucovorine ou levoleucovorine IV et 5-fluorouracile IV toutes les 2 semaines, puis le 5-fluorouracile sur 2 jours toutes les deux semaines. 5 - FOLFIRI et bévacizumab IV, toutes les 2 semaines. 6 - FOLFIRI et cétuximab IV, toutes les 2 semaines. Les patients sont suivis pendant environ 5 ans.

Primary objective(s) : Évaluer la survie sans progression et la survie globale.

Secondary objectives :

• Évaluer le taux de réponse globale.

Inclusion criteria :

• Age ≥ 18 ans.
• Carcinome colorectal au stade IV avec une haute instabilité de microsatellites (MSI-H) ou un déficit de réparation d’erreurs de réplication (dMMR) confirmé localement.
• Maladie mesurable.
• Espérance de vie ≥ 3 mois et indice de performance < 1 (OMS) dans les 10 jours avant le début de l’étude.
• Fonction organique adéquate.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant toute la durée de l’étude et au moins 6 mois après la dernière dose de chimiothérapie standard ou 4 mois après la dernière dose de pembrolizumab.
• Consentement éclairé écrit.

Exclusion criteria :

• Maladie auto-immune active ayant besoin d’un traitement systémique dans les derniers 2 ans.
• Antécédent ou évidence de pneumopathie interstitielle ou pneumonite active non infectieuse.
• Antécédent de tuberculose active.
• Infection active qui a besoin d’une thérapie systémique.
• Métastases actives du système nerveux central et/ou méningite carcinomateuse.
• Autre tumeur maligne en progression ou qui a besoin d’un traitement actif sauf un cancer de la peau non mélanome traité par une thérapie potentiellement curative ou un carcinome cervical in situ.
• Traitement systémique antérieur pour un cancer colorectal au stade IV. Une chimiothérapie adjuvante antérieure pour un cancer colorectal est autorisée si elle est complétée au moins 6 mois avant la randomisation à l’étude.
• Participation et réception d’un traitement à une autre étude ou participation antérieure à une autre étude avec un médicament expérimental ayant reçu le traitement ou ayant utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines après la randomisation.
• Immunodéficience ou traitement concomitant systémique par des stéroïdes ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours avant la randomisation à l’étude.
• Traitement antérieur avec un agent inhibiteur d’un checkpoint immunitaire comme anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4.
• Vaccin vivant dans les 30 jours avant le début du traitement à l’étude.
• Radiothérapie dans les 4 semaines avant la randomisation à l’étude et non récupéré au niveau basal des événements indésirables dus à la radiothérapie.
• Chirurgie majeure, biopsie ouverte ou traumatisme significatif dans les 28 jours avant la randomisation à l’étude.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Trouble psychiatrique ou d’abus de substances qui peut interférer avec la compliance aux besoins de l’étude.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Primary evaluation criteria : Survie sans progression et survie globale.