Étude IMMUNONET : étude de phase 2 évaluant l'efficacité d'un anticorps anti-Netrin-1 (le NP137), chez des patients ayant une tumeur solide à un stade avancé ou métastatique, traitée par un inhibiteur des points de contrôles immunitaires.

Summary

Le cancer est une maladie complexe qui peut entraîner des résistances au traitement chez certains patients, même lorsqu'ils reçoivent des traitements comme les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires (anti-PD1/PD-L1). Ces patients peuvent présenter une progression de la maladie, ce qui crée un besoin urgent de nouvelles stratégies thérapeutiques pour améliorer les chances de rémission.
L'objectif de cette étude est d'évaluer l’efficacité de l’anticorps NP137, ajouté à un traitement standard par inhibiteurs des points de contrôle immunitaires, chez des patients ayant une tumeur solide à un stade avancé ou métastatique, afin de déterminer si l’ajout de NP137 peut améliorer l’évolution clinique de la maladie et aider à contrôler la progression chez ces patients.
Environ 87 patients participeront à l’étude, répartis en 3 groupes, selon leur réponse au traitement anti-PD1/PD-L1 :
1- Groupe 1 : Patients avec une maladie stable sous traitement anti-PD1/PD-L1. 
2- Groupe 2 : Patients réfractaires primaires (qui n’ont pas répondu au traitement). 
3- Groupe 3 : Patients réfractaires secondaires (qui ont répondu initialement mais rechutent).
Les patients recevront une dose fixe de NP137 par intraveineuse toutes les 3 semaines, en plus de leur traitement habituel. L’objectif principal est d’évaluer si l’ajout du NP137 aide à stabiliser la maladie ou à améliorer la réponse tumorale.
L’étude, menée dans 6 centres en France, se déroulera sur environ 48 mois, avec 36 mois d’inclusion pour atteindre les 87 patients et un suivi de 12 mois pour chaque patient.
L'étude espère ainsi apporter des informations cruciales sur le potentiel du NP137 pour améliorer les traitements existants.

Target population

• Type of cancer : Tumeur solide à un stade avancé ou métastatique.
• Sex : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Trial references

• RECF No. : RECF-005508
• EudraCT/ID-RCB : 2022-500634-28-00
• Interest links : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05605496

Trial characteristics

• Type of trial : thérapeutique
• Randomized trial : Non
• Placebo-controlled trial : Non
• Phase : 2
• Scope of investigation : multicentrique - France

More scientific details

Official trial title : IMMUNONET - Etude multicentrique de phase II ouverte de type « preuve de concept », évaluant l’activité clinique et biologique de l’anticorps anti-Netrin-1 (NP137) chez des patients en cours de traitement par un inhibiteur des points de contrôles immunitaires dans le cadre d’une tumeur solide à un stade avancé / métastatique

Summary for professionals : Il s'agit d'une étude de phase 2, non randomisée et multicentrique. Les patients seront répartis en 3 groupes en fonction de la réponse au traitement anti-PD1/PD-L1 :  1- Groupe 1 : Patients avec une maladie stable sous traitement anti-PD1/PD-L1.  2- Groupe 2 : Patients réfractaires primaires (non-répondeurs au traitement initial). 3- Groupe 3 : Patients réfractaires secondaires (répondeurs puis rechuteurs). L’objectif principal est d’évaluer l’impact du NP137 sur l’évolution clinique des patients dans chaque cohorte, avec l'ajout du NP137 (14 mg/kg, IV toutes les 3 semaines) à leur traitement anti-PD1/PD-L1 habituel. Les réponses tumorales seront évaluées toutes les 6 semaines puis toutes les 12 semaines après 6 mois de traitement. Le bénéfice clinique sera déterminé en fonction de la tolérance et de la réponse tumorale. L’étude, menée dans 6 centres en France, se déroulera sur environ 48 mois, avec 36 mois d’inclusion pour atteindre les 87 patients et un suivi de 12 mois pour chaque patient.

Primary objective(s) : Evaluer l’activité clinique du NP137 ajouté à un traitement standard anti-PD1/anti-PDL1 au sein de 3 cohortes de patients indépendants menés en parallèle selon leur sensibilité et réponse à leur traitement standard par anti-PD1/PD-L1 Standard.

Secondary objectives :

• Documenter l’activité clinique de la combinaison thérapeutique proposée [NP137 + anti-PD1/ PDL1 standard] au sein des 3 cohortes.
• Confirmer le profil sécurité et de tolérance de la combinaison thérapeutique proposée [NP137 + anti-PD1/anti-PDL1 standard] au sein des 3 cohortes.
• Explorer la modulation du microenvironnement tumoral.
• Mesurer le score de transition épithélio-mésenchymateuse sous traitement. et évaluer la corrélation avec la réponse clinique observée.
• Mesurer l'expression de Netrin-1/ UNC5B et évaluer la corrélation entre la variation de l'expression de Netrin-1/ UNC5B et la réponse clinique.
• Caractériser les profils transcriptomiques des patients avant et après le traitement afin d'identifier des biomarqueurs prédictifs de la réponse clinique au NP137 associée aux anti-PD1/PD-L1 standards.

Inclusion criteria :

• Âge ≥ 18 ans.
• Diagnostic confirmé par un examen histologique de tout type de tumeur solide à un stade avancé / métastatique.
• Indice de performance ECOG ≤ 1.
• Patient traité par un anti-PD1 / anti-PDL1 et répondant aux critères suivants Cohorte 1: Patient présentant une maladie stable (RECIST V1.1), Cohorte 2: Patient présentant une maladie progressive documentée (RECIST V1.1), Cohorte 3: Patient présentant une maladie progressive (RECIST V1.1) après une réponse objective documentée (RC ou RP selon RECSIT V1.1).
• Corhorte 2 et 3 : Preuve d'un bénéfice clinique avéré, Absence de symptômes et/ou de signes indiquant une progression de la maladie, Absence de toute altération de l’indice de performance ECOG, Absence de progression de la tumeur qui ne peut être traitée par des interventions médicales autorisées par le protocole, Absence d’évènement indésirable en cours lié à l'Anti-PD1/PD-L1 standard.
• Maladie mesurables. (RECIST V1.1)
• Espérance de vie > 3 mois.
• Disponibilité d’un bloc tumoral archivé FFPE.
• Présence d'au moins une lésion tumorale d’un diamètre ≥ 10mm biopsiable visible par imagerie médicale et accessible par voie percutanée ou endoscopique permettant la collection de matériel tumoral sans risque inacceptable de complications majeures pour les patients.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L, Hémoglobine ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L sans transfusion de concentrés de globules rouges (pRBC) au cours des deux dernières semaines, ratio normalisé international (INR) et temps de thromboplastine partiel activé (TPT) ≤ 1,5 X LNS.
• Fonction hépatique : bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LNS ou un taux de bilirubine conjuguée directe ≤ LNS pour les patientes avec des niveaux de bilirubine totale > 1,5 LNS, transaminases ≤ 2,5 X LNS (un taux ≤ 5 LNS peut être toléré en cas de métastases hépatiques).
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS, clairance de créatinine ≥ 30 mL/min/1,73m2 pour les patients avec des taux de créatinine > 1,5 LNS
• Fonction cardiovasculaire : QTcF ≤ 470ms, Pression artérielle systolique < 160mmHg et diastolique < 100mmHg, Fraction d’éjection ventriculaire gauche (LEVG) ≥ 50% déterminé par échocardiographie transthoracique (ETT).
• Fonction coagulation : INR et APTT ≤ 1,5 x LNS
• Patient disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Affiliation à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Exclusion criteria :

• Patient éligible à un traitement curatif.
• Pour les cohortes réfractaires : patient éligible à un traitement standard ou à tout autre type d’option thérapeutique ayant une preuve documentée de leur activité clinique pour le type de tumeur concerné.
• Persistance de toute toxicité non résolue de grade ≥ 2 (NCI CTCAE v5.0) dû à une thérapie, en combinaison avec un anti-D1/PDL1 standard.
• Patient ayant des antécédents d'irAE de grade 4 (CTCAE) ou des antécédents d'irAE de grade 3 nécessitant un traitement par stéroïdes ou une pneumopathie de grade 2 indépendamment du traitement par stéroïdes.
• Patient présentant des métastases actives au niveau du Système Nerveux Central et/ou une méningite carcinomateuse connue.
• Patient présentant un autre de type de cancer connu en progression ou ayant nécessité un traitement actif sur les deux dernières années.
• Patient participant ou ayant participé à une étude d’un traitement expérimental ou ayant reçu un traitement expérimental dans les 2 semaines avant la première administration du traitement prévue dans l’étude.
• Patients ayant eu ou présentant une maladie auto-immune active.
• Patient ayant eu des séances de radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première administration de traitement.
• Patient ayant subi une chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première administration de traitement.
• Sérologie VIH positive.
• Sérologie VHB positive.
• Sérologie VHC positive.
• Tuberculose active.
• Patient ayant reçu un vaccin vivant ou atténués-vivant dans les 30 jours précédant la première administration de traitement.
• Patients ayant reçu un traitement immunosuppressif dans les 2 semaines précédant la première administration de traitement.
• Greffe de moelle osseuse allogénique antérieure ou une greffe d'organe solide pour une autre malignité dans le passé.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie non infectieuse / maladie pulmonaire interstitielle ayant nécessité l'administration de stéroïdes ou présentant une pneumonite / maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
• Patient ayant une infection active nécessitant un traitement systémique.
• Patient placé sous un régime de protection légale : sauvegarde de justice, curatelle ou tutelle.
• Allergie connue ou hypersensibilité au produit à l’étude ou à l’un de ces excipients.
• Femme enceinte ou allaitante.

Primary evaluation criteria : Cohorte 1 : Taux de réponse objective après 12 semaines de traitement NP137 + anti-PD1/PD-L1 Standard (ORR-12W) (RECIST V1.1). Cohortes 2 et 3 : Taux de non progression après 12 semaines de traitement NP137 + anti-PD1/PD-L1 Standard (ORR-12W) (RECIST V1.1).