Etude IMMUNOMEK : étude de phase 1b-2, randomisée évaluant l'efficacité et la sécurité du mirdametinib en association avec une chimio-immunothérapie standard par carboplatine, pemetrexed et pembrolizumab, chez des patients ayant un cancer du poumon métastatique ou localement avancé.

Summary

Le cancer du poumon est une maladie fréquente en France et en Europe occidentale. Le développement de l'immunothérapie a révolutionné le traitement de ce cancer. Néanmoins, la plupart des patients présentent une résistance intrinsèque à ce traitement du fait de nombreux phénomènes biologiques. L'association d'un traitement de courte durée comme le mirdametinib associé à une chimio-immunothérapie a été proposée pour contrer cette résistance.
L'objectif de l'étude est d'évaluer l'efficacité et la sécurité du mirdametinib en association avec une chimio-immunothérapie standard par carboplatine-pemetrexed-pembrolizumab chez des patients ayant un cancer du poumon métastatique ou localement avancé.
En phase 1b les patients recevront le mirdametinib en escalade de dose, en prise orale 2x par jour pendant les 7 ou 14 premiers jours des 4 premières cures de 21 jours de carboplatine-pemetrexed-pembrolizumab, puis pemetrexed + pembrolizumab.
Les patients de la phase 2 seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes :
Les patients du 1er groupe recevront le mirdametinib en prise orale 2x par jour pendant les 7 ou 14 premiers jours des 4 premières cures, en association avec une chimio-immunothérapie standard par carboplatine-pemetrexed-pembrolizumab par voie intraveineuse 1x par cure, pendant 4 cures de 21 jours.
Les patients du 2ème groupe recevront une chimiothérapie standard par carboplatine-pemetrexed-pembrolizumab par voie intraveineuse 1x par cure, pendant 4 cures de 21 jours. Après les 4 premières cures, tous les patients recevront pemetrexed + pembrolizumab jusqu’à progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable ou refus du patient.

Target population

• Type of cancer : Cancer du poumon non à petites cellules.
• Sex : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Trial references

• RECF No. : RECF-005564
• EudraCT/ID-RCB : 2023-508477-87-00
• Interest links : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05937906

Trial characteristics

• Type of trial : thérapeutique
• Randomized trial : Oui
• Placebo-controlled trial : Non
• Phase : 1-2
• Scope of investigation : monocentrique - France

More scientific details

Official trial title : Etude de phase Ib/II évaluant l’innocuité et l’efficacité d’une chimio-immunothérapie associée à un traitement de courte durée par inhibiteur de MEK (mirdametinib) en première ligne de traitement d'un adénocarcinome pulmonaire non à petites cellules et non squameux métastatique avec PDL1˂50%

Summary for professionals : Il s'agit d'une étude de phase 1b-2 randomisée, monocentrique, incluant 112 patients maximum. En phase 1b les patients reçoivent le mirdametinib en escalade de dose (PO) 2x/j pendant les 7 ou 14 premiers jours des 4 premières cures de 21 jours de carboplatine-pemetrexed-pembrolizumab, puis pemetrexed + pembrolizumab. Les patients de la phase 2 sont randomisés en 2 bras : - Bras A (expérimental) : Les patients reçoivent le mirdametinib (PO) 2x/j pendant les 7 ou 14 premiers jours des 4 premières cures, en association avec une chimio-immunothérapie standard par carboplatine-pemetrexed-pembrolizumab (IV) 1x/cure, pendant 4 cures de 21 jours. Après les 4 premières cures, les patients reçoivent pemetrexed + pembrolizumab jusqu’à progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable ou refus du patient. - Bras B (contrôle) : Les patients reçoivent une chimiothérapie standard par carboplatine-pemetrexed-pembrolizumab (IV) 1x/cure, pendant 4 cures de 21 jours. Après les 4 premières cures, les patients reçoivent pemetrexed + pembrolizumab jusqu’à progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable ou refus du patient. Les patients de la phase 1 ont une biopsie à l'inclusion après la cure 2 et les patients de la phase 2 ont une biopsie à l'inclusion. Les patients ont des scanners notamment un scanner réalisé à 12 semaines (critère d'évaluation de la phase 2). Les patients sont suivis pendant 2 ans après l'arrêt du traitement.

Primary objective(s) : Déterminer la dose maximale tolérée (MTD) et la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D) de mirdametinib (traitement expérimental) plus carboplatine-pemetrexed-pembrolizumab (chimio-immunothérapie standard) (Phase 1). Evaluer l'efficacité et la sécurité du mirdametinib (traitement expérimental) en association avec une chimio-immunothérapie standard par carboplatine-pemetrexed-pembrolizumab (Phase 2).

Secondary objectives :

• Phase 2 :
• Evaluer la réponse globale à 6, 12, 24 semaines et 12 mois ainsi que le taux de contrôle de la maladie à 6, 12, 24 semaines et à 12 mois.
• Evaluer la survie sans progression et la survie globale à 1 et 2 ans.
• Evaluer le meilleur taux de réponse et la durée de la réponse.
• Evaluer la qualité de vie.
• Evaluer l'innocuité de l’association mirdametinib et une chimio-immunotherapie standard par carboplatine-pemetrexed-pembrolizumab.

Inclusion criteria :

• Age ≥ 18 ans.
• Diagnostic de cancer du poumon non épidermoïde non à petites cellules métastatique ou localement avancé.
• ≥ 1 lésion mesurable (critères RECIST v1.1).
• Absence de traitement antérieur pour un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique.
• Espérance de vie ≥ 6 mois.
• Statut de performance ECOG = 0 ou 1.
• Poids ˃ 30 kg.
• Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 10,0 g/dL, polynucléaires neutrophiles > 1,5 x 10^9/L et plaquettes ≥ 100 x 10^9/L.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS et PAL ≤ 5 x LNS, sauf exceptions décrites dans le protocole.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine mesurée > 45 mL/min ou calculée (formule de Cockcroft-Gault) > 60 mL/min.
• Cholestérol ≤ 300mg/dL.
• Triglycérides ≤ 300mg/dL.
• Absence d'allongement du QTc (QTc > 450 msec à l'ECG initial, correction de Fridericia) ou autre arythmie ventriculaire ou auriculaire cliniquement significative.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 %.
• Pas de transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours.
• Patient disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
• Validation par le promoteur de la qualité et de la quantité du matériel tumoral à l'inclusion.
• Affiliation à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Exclusion criteria :

• Présence de mutations EGFR, ROS ou ALK.
• Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, de l'ototoxicité, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion.
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments oraux.
• Antécédents d'allogreffe d'organe, de moelle osseuse ou de greffe de sang de cordon ombilical.
• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés.
• Antécédents de glaucome, toute pathologie rétinienne considérée comme un facteur de risque de rétinopathie séreuse centrale, d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou de dégénérescence maculaire néovasculaire.
• Risque médical en raison d’un trouble médical grave et non contrôlée, d’une maladie systémique non maligne.
• Traitement en cours avec un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes.
• Eléctrocardiogramme au repos indiquant des affections cardiaques non contrôlées et potentiellement réversibles, ou syndrome du QT long congénital.
• Syndrome myélodysplasique (SMD), leucémie myéloïde aiguë (LAM) ou patient présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire sauf exceptions décrites dans le protocole.
• Antécédents de carcinose leptoméningée.
• Métastases du système nerveux central non traitées.
• Antécédents d'immunodéficience primaire active ou patients immunodéprimés, par exemple sérologie VIH positive.
• Autre infection active (tuberculose, sérologie VHB positive active, sérologie VHC positive).
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de traitement.
• Réception d’un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de traitement.
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients des médicaments à l'étude.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le début du traitement.
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 2 derniers mois.
• Participation simultanée à une autre étude clinique, sauf étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
• Femme enceinte ou en cours d'allaitement.

Primary evaluation criteria : Toxicité dose-limitante (CTCAE v5.0) (Phase 1). Taux de patients avec réponse objective (réponses complète ou partielle) (critères RECIST) à 12 semaines (Phase 2).