Etude ETX-19477-101 : étude de phase 1-2, multicentrique, évaluant la sécurité d’emploi, la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’activité antitumorale du ETX-19477, chez des patients ayant des tumeurs malignes solides avancées ayant progressées après un traitement standard.

Summary

L’étude ETX-19477-101 est une étude de première administration chez l’homme. Elle s’adresse à des patients ayant un cancer solide (c’est-à-dire affectant des organes et non des liquides biologiques comme le sang) à un stade avancé qui continuent d’évoluer malgré les traitements habituels. Le PARG est une enzyme qui enlève des marques chimiques (appelées poly(ADP-ribose)) ajoutées pour réparer l’ADN endommagé d’une cellule. En effet, quand l’ADN est abimé une autre enzyme nommée PARP ajoute des chaînes de poly(ADP-ribose) pour initier la réparation. PARG enlève ensuite ces chaînes pour permettre à la cellule de retrouver un fonctionnement normal. Sans l’intervention de PARG, les signaux s’accumulent et la cellule peut mal fonctionner ou mourir. 

Dans la recherche contre le cancer, PARG est étudiée comme cible thérapeutique. En effet, bloquer l’action de l’enzyme PARG peut fragiliser certaines cellules cancéreuses : les signaux de réparation s’accumulent, le processus de réparation de l’ADN devient désorganisé ou incomplet, les cassures de l’ADN persistent. Les inhibiteurs de PARG empêchent les cellules cancéreuses de réparer correctement leur ADN, ce qui peut entraîner la mort tout en épargnant davantage les cellules saines. 

L’étude porte sur un nouvel inhibiteur de l’enzyme PARG nommé ETX-19477. 

Il s’agit d’une étude de phase 1-2, multicentrique, qui se compose de 2 parties : 

1- Partie 1 – Escalade de dose et extension de cohorte : les patients recevront le ETX-19477 seul à des doses évolutives. Cette partie vise à déterminer la ou les doses recommandées pour l’extension (partie 2, DRP2). Cette partie 1 se déroulera en 2 étapes : 

Phase 1A : L’objectif de cette étape est de déterminer la ou les doses recommandées en augmentant progressivement la dose de traitement. Pour cela, les patients seront inclus dans des cohortes de doses. Pour chacune d’elles, le schéma de titration sera défini à l’aide de la méthode statistique bayésienne (BOIN, Bayesian optimal interval).  

Phase 1B : Des patients supplémentaires seront inclus dans des cohortes d’extension de la dose. Cette étape visera à évaluer de manière plus approfondie de la sécurité d’emploi, la pharmacocinétique (PK), la pharmacodynamique (PDx), l’activité antitumorale préliminaire ou dans des sous populations spécifiques de patients afin d’optimiser la DRP2. Les règles de la méthode BOIN seront appliquées en continu pour surveiller la toxicité. 

2- Partie 2 – Extension de la dose : les patients recevront la dose déterminée au cours de la partie 1. Cette partie de l’étude vise à évaluer de façon plus approfondie la réponse objective au traitement à partir des doses recommandées déterminées en partie 1. Les patients seront répartis dans 4 cohortes : 

- Patient ayant un cancer de l’ovaire (HDR+) métastatique ou avancé.

- Patient ayant un cancer du sein (ER+) métastatique.

- Patient ayant un cancer de la prostate métastatique. 

- Patient ayant un autre cancer avancé (hors cancer du sein, de l’ovaire et de la prostate). 

Tous les patients devront fournir un échantillon de biopsie tumorale archivé ou frais ou un échantillon de biopsie liquide (sang à pour un examen central rétrospectif et des analyses exploratoires de biomarqueurs potentiels d’activité et de réponse. 

L’ETX-19477 sera administré oralement tous les jours. Les patients recevront le traitement en monothérapie sur des cycles de 21 jours. Les patients poursuivront le traitement ETX-19477 jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à ce qu’ils remplissent un critère de fin d’étude. Les patients seront suivis dans l’étude pendant au maximum 2 ans. Après la fin de l’étude, les patients seront suivis tous les 3 mois pour évaluer la survie. 

Les données de sécurité seront évaluées au cours de l’étude par un comité de pharmacovigilance en plus du moniteur médical. L’efficacité du traitement sera évaluée toutes les 9 semaines pendant les 27 premières semaines et ensuite toutes les 12 semaines jusqu’à la progression documentée de la maladie.

Target population

• Type of cancer : Cancer solide avancé
• Sex : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Trial references

• RECF No. : RECF-006096
• EudraCT/ID-RCB : 2024-518326-32-00
• NCT : NCT06395519
• Interest links : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06395519?term=NCT06395519&rank=1

Trial characteristics

• Type of trial : thérapeutique
• Randomized trial : Non
• Placebo-controlled trial : Non
• Phase : 1-2
• Scope of investigation : multicentrique - France

Trial contacts

More scientific details

Official trial title : Étude de phase I/II de l’inhibiteur de PARG ETX-19477 chez des patients atteints de tumeurs malignes solides avancées.

Summary for professionals : L’étude ETX-19477-101 est une étude de première administration chez l’homme et s’adresse à des patients ayant des tumeurs malignes solides avancées en progression après un traitement standard administré au préalable. <p><br></p>Il s’agit d’une étude de phase 1-2, multicentrique, qui se compose de 2 parties :&nbsp;<p><br></p>1- Partie 1 – Escalade de dose et extension de cohorte : les patients reçoivent le ETX-19477 en monothérapie avec des doses évolutives. Cette partie vise à déterminer la ou les doses recommandées pour l’extension (partie 2, DRP2). Cette partie 1 se déroule en 2 étapes :&nbsp;<p><br></p>Phase 1A : L’objectif de cette étape est de déterminer la ou les doses recommandées en augmentant progressivement la dose de traitement. Pour cela, les patients sont inclus dans des cohortes de doses. Pour chacune d’elles, le schéma de titration est défini à l’aide de la méthode statistique bayésienne (BOIN, Bayesian optimal interval).&nbsp;&nbsp;<p><br></p>Phase 1B : Des patients supplémentaires sont inclus dans des cohortes d’extension de la dose. Cette étape vise à évaluer de manière plus approfondie de la sécurité d’emploi, la pharmacocinétique (PK), la pharmacodynamique (PDx), l’activité antitumorale préliminaire ou dans des sous populations spécifiques de patients afin d’optimiser la DRP2. Les règles de la méthode BOIN sont appliquées en continu pour surveiller la toxicité.&nbsp;<p><br></p>2- Partie 2 – Extension de la dose : les patients reçoivent la dose déterminée au cours de la partie 1. Cette partie de l’étude vise à évaluer de façon plus approfondie la réponse objective au traitement à partir des doses recommandées déterminées en partie 1. Les patients sont répartis dans 4 cohortes :&nbsp;<p><br></p>- Patient ayant un cancer de l’ovaire (HDR+) métastatique ou avancé.<p><br></p>- Patient ayant un cancer du sein (ER+) métastatique.<p><br></p>- Patient ayant un cancer de la prostate métastatique.&nbsp;<p><br></p>- Patient ayant un autre cancer avancé (hors cancer du sein, de l’ovaire et de la prostate).&nbsp;<p><br></p>Tous les patients doivent fournir un échantillon de biopsie tumorale archivé ou frais ou un échantillon de biopsie liquide (sang à pour un examen central rétrospectif et des analyses exploratoires de biomarqueurs potentiels d’activité et de réponse.&nbsp;<p><br></p>L’ETX-19477 est administré par PO tous les jours. Les patients reçoivent le traitement en monothérapie sur des cures de 21 jours.&nbsp;Les patients poursuivent le traitement ETX-19477 jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à ce qu’ils remplissent un critère de fin d’étude. Les patients sont suivis dans l’étude pendant au maximum 2 ans.&nbsp;Après la fin de l’étude, les patients sont suivis tous les 3 mois pour évaluer la survie.&nbsp;<p><br></p>Les données de sécurité sont évaluées au cours de l’étude par un comité de pharmacovigilance en plus du moniteur médical. L’efficacité du traitement est évaluée toutes les 9 semaines pendant les 27 premières semaines et ensuite toutes les 12 semaines jusqu’à la progression documentée de la maladie.

Primary objective(s) : Partie 1 : Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et/ou la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) de l’ETX-19477.

Secondary objectives :

• Partie 1: Caractériser le profil PK de l’ETX-19477.
• Partie 1: Évaluer l’activité antitumorale préliminaire (taux de réponse objective, durée de réponse, taux de contrôle de la maladie, survie sans progression) de l’ETX-19477 à l’aide des critères RECIST v1.1.
• Partie 2: Caractériser davantage la sécurité d'emploi et la tolérabilité de l’ETX-19477.
• Partie 2: Évaluer des mesures supplémentaires de l’activité antitumorale (durée de réponse, taux de contrôle de la maladie, survie sans progression) de l’ETX-19477.
• Objectifs exploratoires – Parties 1 et 2:
• Évaluer la survie globale.
• Evaluer le taux de réponse objective de l’EXT-19477 pour le cancer de la prostate en utilisant les critères du PCWG3 (Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3).
• Evaluer le taux de réponse objective de l’EXT-19477 pour le cancer de l’ovaire en utilisant les critères du GCIG (Gynecologic Cancer Intergroup).
• Caractériser la modulation pharmacodynamique à la cible par l’EXT-19477.
• Identifier et surveiller les biomarqueurs sanguins et tumoraux potentiels de la réponse et de la progression ou de la résistance de la maladie.

Inclusion criteria :

• Âge ≥ 18 ans.
• Cancer solide avancé (récurrent incurable, non résécable ou métastatique), confirmé par analyse histologique ou cytologique, à l’exclusion des tumeurs primitives du système nerveux central (SNC).
• Progression pendant ou après le traitement systémique le plus récent ou intolérance à celui-ci.
• Partie 1 : les profils tumoraux autorisés sont toute tumeur maligne solide à l’exclusion des tumeurs primitives du SNC, pendant ou après le traitement systémique le plus récent ou intolérance à celui-ci.
• Partie 2 : les profils tumoraux autorisés sont le cancer épithélial de l’ovaire, le cancer du sein ER+, le cancer de la prostate résistant à la castration et les tumeurs avancées non mammaires, non ovariennes, et non prostatiques avec pas plus de 4 schémas thérapeutiques antérieurs.
• Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1.
• Patient ayant consenti à fournir un échantillon tumoral prétraitement.
• Toute toxicité résultant de traitements anticancéreux antérieurs doit être revenue à un grade ≤ 1 selon les critères NCI-CTCAE (v5.0) ou au niveau de référence préthérapeutique, à l’exception de l’alopécie ou de la neuropathie de grade ≤ 2.
• Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 10,0 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L et temps de prothrombine (TP ou INR) ≤ 1,5 x LSN.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN et transaminases ≤ 3 x LSN.
• Fonction rénale : débit de filtration glomérulaire ≥ 50 mL/min/1.73m2 (selon la formule CKD-EPI) et albumine > 3,0 mg/dL.
• Aucun agent expérimental dans les 3 semaines ou 5 demi-vies (selon la durée la première échéance ; minimum de 2 semaines) précédant la première dose du médicament à l’étude.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Patient capable d’avaler les médicaments par voie orale.
• Patient disposée et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude.
• Consentement éclairé signé.

Exclusion criteria :

• Corticothérapie continue à une dose équivalente à plus de 10 mg de prednisone par jour.
• Radiothérapie définitive dans les 6 semaines et radiothérapie à visée palliative dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l’étude.
• Chirurgie majeure (à l’exception de la pose d’un accès vasculaire) ≤ 28 jours avant la première dose du médicament à l’étude.
• Métastases cérébrales symptomatiques non traitées ou en progression.
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie GI susceptible de modifier de manière significative l’absorption de l’ETX-19477 et absence d’antécédents d’occlusion intestinale dans les 6 mois précédant l’inclusion.
• Maladie leptoméningée connue, symptomatique et en progression radiologique.
• ECG au repos montrant un intervalle QT calculé selon la formule de Fridericia (QTcF) > 470 msec sur 2 ou plusieurs mesures dans une période de 24 heures, ou antécédents personnels ou familiaux de syndrome du QT long congénital.
• Antécédents d’infarctus du myocarde ou d’angor instable dans les 6 mois précédant l’inclusion, ou présence d’une cardiopathie cliniquement significative, telle qu’une arythmie ventriculaire nécessitant un traitement, une hypertension non contrôlée, des arythmies non contrôlées cliniquement significatives, ou tout antécédent d’insuffisance cardiaque congestive symptomatique.
• Infection active ou chronique connue (virale, bactérienne ou fongique), y compris la tuberculose, l’hépatite B, l’hépatite C ou une maladie associée au sida.
• Insuffisance rénale aiguë ou chronique non contrôlée, pancréatite ou maladie hépatique.
• Autre tumeur maligne antérieure/active connue nécessitant un traitement dans un délai ≤ 2 ans.
• Patients recevant des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), des inhibiteurs et inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP)3A ou des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp).
• Patients actuellement traités par warfarine sodique (Coumadin®) ou tout autre anticoagulant dérivé de la coumarine à dose thérapeutique.
• Toute autre pathologie antérieure ou actuelle significative, anomalie relevée lors de l’examen clinique ou anomalie aux résultats des analyses biologiques, toute maladie psychiatrique ou situation sociale qui, de l’avis de l’investigateur ou du moniteur médical, pourrait avoir un effet sur la sécurité ou le respect des exigences de l’étude ou compromettre la possibilité d’interpréter les données.
• Femme enceinte ou allaitante.