Etude CLEE011Q12101 : étude de phase 1/2 visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité du ribociclib (LEE011) en association avec le topotécan et le témozolomide (TOTEM), chez des patients jeunes atteints d'un neuroblastome récidivant ou réfractaire et d'autres tumeurs solides, y compris le médulloblastome (MB), le gliome de haut grade (HGG), les tumeurs rhabdoïdes malignes (MRT) et le rhabdomyosarcome (RMS).

Summary

Le neuroblastome la tumeur extra-crânienne la plus fréquente chez l’enfant qui se développe à partir de cellules de système nerveux.
La chirurgie reste le traitement principal dans le cas de tumeur localisée, alors que lorsque la tumeur s’est propagée, la chimiothérapie et la radiothérapie sont souvent envisagées.
Malgré ces traitements, les enfants avec des tumeurs réfractaires ou en rechute ont des réponses aux traitements de seconde ligne inférieures à 50%, il est donc nécessaire de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.
L’objectif de cette étude est d’évaluer l'efficacité et l'innocuité du ribociclib en association avec le topotécan et le témozolomide (TOTEM) chez des enfants atteints de neuroblastome (NB) récidivant ou réfractaire (r/r) et d'autres tumeurs solides, y compris le médulloblastome (MB), le gliome de haut grade (HGG), les tumeurs rhabdoïdes malignes (MRT) et le rhabdomyosarcome (RMS).
Cette étude est divisée en deux phases.
La première phase de cette étude est divisée en 2 parties.
Lors de la 1ère partie, les patients seront répartis en différentes cohortes selon leur maladie et recevront du ribociclib en combinaison avec le topotécan et le témozolomide (TOTEM). La dose de ribociclib sera régulièrement augmentée par groupe de patient différents afin de déterminer la dose le mieux adaptée à administrer lors de la 2ème partie.
Les patients qui ont un neuroblastome recevront du ribociclib en association avec TOTEM à la dose définie lors de la partie 1a.
Lors de la 2ème partie, les patients seront répartis de façon aléatoire dans deux groupes.
- Groupe 1 : Les patients ayant un neuroblastome recevront le ribocilib en combinaison avec TOTEM.
- Groupe 2 : Les patients ayant un neuroblastome recevront le ribocilib en combinaison avec un placebo.

Target population

• Type of cancer : Neuroblastome (pour la phase I et la phase II)., Médulloblastome (pour la phase I) quel que soit le statut génétique., Gliome de haut grade (pour la phase I)., Tumeur rhabdoïde maligne (pour la phase I).
• Sex : hommes et femmes
• Age : Entre 1 an et 21 ans.

Trial references

• RECF No. : RECF-005035
• EudraCT/ID-RCB : 2021-005617-14
• Interest links : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05429502

Trial characteristics

• Type of trial : thérapeutique
• Randomized trial : Oui
• Placebo-controlled trial : Non
• Phase : 1-2
• Scope of investigation : multicentrique - Monde

More scientific details

Official trial title : Phase I/II Multicenter Study to Assess Efficacy and Safety of Ribociclib (LEE011) in Combination With Topotecan and Temozolomide (TOTEM) in Pediatric Patients With Relapsed or Refractory Neuroblastoma and Other Solid Tumors.

Summary for professionals : Il s’agit d’une étude de phase 1/2 randomisée, multicentrique. La première phase de cette étude est divisée en 2 phases. 1- Phase 1a : Les patients avec r/r NB, MB, HGG, MRT ou RMS sont traités avec du ribociclib en combinaison avec TOTEM. La dose de ribociclib est échelonnée tandis que le topotécan et le témozolomide sont administrés à dose fixe. Phase 1b : Les patients avec r/r NB sont traités avec du ribociclib en association avec TOTEM à la dose définie en partie 1a. Les patients sont attribués à différentes cohortes selon leur type de cancer. 2- Phase 2 : les patients sont randomisés. - Bras A : les patients avec r/r NB sont traités avec le ribocilib en combinaison avec TOTEM. - Bras B : les patients avec r/r NB sont traités avec le ribocilib en combinaison avec le placebo.

Primary objective(s) : Evaluer les toxicités limitant la dose et la réponse globale.

Secondary objectives :

• Evaluer les paramètres pharmacocinétiques.
• Evaluer la durée de réponse (selon RANO pour les participants avec HGG, INRC pour les participants avec NB et RECIST 1.1 pour les participants avec MB, MRT et RMS pour les participants à la Phase 1b et selon RECIST 1.1 pour la phase 2).
• Evaluer la survie sans progression (selon RANO pour les participants avec HGG, INRC pour les participants avec NB et RECIST 1.1 pour les participants avec MB, MRT et RMS pour les participants à la Phase 1b et selon l'INRC pour la phase 2).
• Evaluer le délai de réponse (selon RANO pour les participants avec HGG, INRC pour les participants avec NB et RECIST 1.1 pour les participants avec MB, MRT et RMS pour les participants à la Phase 1b et selon l'INRC pour la phase 2).
• Evaluer la survie globale.
• Evaluer le pourcentage de participants avec des interruptions de dose et des réductions de dose.
• Evaluer le taux de bénéfice clinique.
• Evaluer la qualité de vie.

Inclusion criteria :

• Âge ≥ 12 mois et ≤ 21 ans.
• Tumeurs solides confirmées histologiquement ou cytologiquement : neuroblastome (pour la phase I et la phase II); médulloblastome (pour la phase I) quel que soit le statut génétique; gliome de haut grade (pour la phase I); tumeur rhabdoïde maligne (pour la phase I); Rhabdomyosarcome (pour la phase I).
• Les participants atteints d'une maladie du SNC qui prennent des corticostéroïdes doivent prendre des doses stables pendant au moins 7 jours avant la première dose de ribociclib sans plan d'escalade.
• Statut de performance: ≤ 16 ans : score Lansky Play ≥ 50 % et >16 ans : indice de performance de Karnofsky ≥ 50 % ou ECOG < 3.
• Espérance de vie ≥ 12 semaines au moment de l'inscription.
• Fonction adéquate de la moelle osseuse (la moelle osseuse peut être impliquée dans la tumeur) et des organes.
• Fonction hépatique, rénale, cardiaque adéquate.
• Les femmes sexuellement actives doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace pendant et pendant 6 mois après le traitement. De plus, les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Les hommes sexuellement actifs (y compris ceux qui ont subi une vasectomie), qui n'acceptent pas l'abstinence, doivent être disposés à utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels pendant le traitement à l'étude et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement.

Exclusion criteria :

• Hypersensibilité connue à l'un des excipients du ribociclib ou du topotécan ou du témozolomide.
• Toxicités aiguës cliniques et de laboratoire liées aux traitements anticancéreux antérieurs toujours en cours.
• Conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées (infections graves ou maladies cardiaques, pulmonaires, hépatiques, psychiatriques, gastro-intestinales importantes ou d'autres dysfonctionnements d'organes) qui, selon le jugement de l'investigateur, pourraient compromettre leur capacité à tolérer ou à absorber le protocole thérapeutique ou interférer avec le les procédures ou les résultats de l'étude.
• Cardiopathie cliniquement significative et non contrôlée et/ou anomalie de la repolarisation cardiaque.
• Antécédents d'allongement de l'intervalle QTc ; prendre des médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT qui ne peuvent être interrompus ou remplacés par d'autres médicaments sûrs.
• Prise de médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4/5 avec un index thérapeutique étroit, des inducteurs ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4/5, des préparations/médicaments à base de plantes et des compléments alimentaires.
• Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines.
• Participation à une étude expérimentale préalable dans les 30 jours.
• A reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de CDK4/6.
• A reçu la dernière dose de traitement anticancéreux (y compris expérimental) dans les 4 semaines.
• Traitement myéloablatif antérieur avec sauvetage de cellules souches hématopoïétiques autologues dans les 8 semaines.
• Greffe allogénique de cellules souches dans les 3 mois.
• A la dernière fraction de rayonnement dans les 4 semaines.
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines.

Primary evaluation criteria : Toxicités limitant la dose et taux de réponse globale.