Etude CFT1946-1101 : étude multicentrique de phase 1/2 visant à caractériser l'innocuité, la tolérance et l'efficacité préliminaire du CFT1946 en monothérapie et en association chez des sujets ayant des tumeurs solides mutantes BRAF V600.

Summary

BRAF est une protéine kinase qui agit comme un transducteur de signal dans la voie MAPK. Le mutant BRAF V600 est capable de signalisation incontrôlée et est constitutivement actif et signale en tant que monomère, conduisant à une hyperactivation de MEK, ERK et à une dysrégulation de la prolifération cellulaire. Le mutant BRAF V600 est une cible cliniquement validée dans une variété de cancers, notamment le mélanome, le cancer colorectal (CCR), le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) et le carcinome anaplasique de la thyroïde (ATC).
L'objectif de l'étude est d'évaluer la sécurité et la tolérance du CFT1946 ainsi que de déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et/ou la dose recommandée de phase 2 (RP2D) du CFT1946 en monothérapie (bras A) et en association avec le trametinib (CFT1946 + trametinib ; bras B) ou le cétuximab (CFT1946 + cétuximab ; bras C).
Les patients seront répartis en plusieurs groupes :
- Phase 1, Groupe A 6 (CFT1946 ) : les patients ayant des tumeurs solides V600 (hors système nerveux central) reçoivent du CFT1946 par voie orale.
- Phase 1, Groupe B (CFT1946 + trametinib) : les patients ayant des tumeurs solides V600 (hors système nerveux central) reçoivent du CFT1946 et du tramétinib par voie orale.
- Phase 2, Groupe A1 (CFT1946) : les patients ayant des mélanomes V600 ou un CBNPC reçoivent du CFT1946 par voie orale.
- Phase 2, Groupe B1 (CFT1946 + trametinib) : les patients ayant des mélanome V600 ou un CBNPC reçoivent du CFT1946 et du tramétinib par voie orale.
- Phase 1, Groupe C (CFT1946 + cetuximab) : les patients ayant un CCR reçoivent du CFT1946 par voie orale et du cétuximab.
- Phase 2, Groupe C1 (CFT1946 + cetuximab) : les patients ayant un CCR reçoivent du CFT1946 par voie orale et du cétuximab .

Target population

• Type of cancer : Cancer anaplasique de la thyroïde, Mélanome, Cancer du poumon non à petites cellules, Cancer colorectal
• Sex : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Trial references

• RECF No. : RECF-005363
• EudraCT/ID-RCB : 2022-501618-70-00
• Interest links : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05668585

Trial characteristics

• Type of trial : thérapeutique
• Randomized trial : Non
• Placebo-controlled trial : Non
• Phase : 1-2
• Scope of investigation : multicentrique - Monde

More scientific details

Official trial title : A Phase 1/2 Open-Label Multicenter Trial to Characterize the Safety, Tolerability, and Preliminary Efficacy of CFT1946 as Monotherapy and Combination Therapy in Subjects With BRAF V600 Mutant Solid Tumors.

Summary for professionals : Il s'agit d'une étude multicentrique de phase 1/2 visant à caractériser l'innocuité, la tolérance et l'efficacité préliminaire du CFT1946 en monothérapie et en association chez des sujets ayant des tumeurs solides mutantes BRAF V600. Les patients sont répartis en plusieurs groupes : - Phase 1, Groupe A 6 (CFT1946 ) : Les patients ayant des tumeurs solides V600 (non-SNC) (après inhibiteur de BRAF pour CBNPC, CCR, mélanome, ATC) reçoivent du CFT1946 par voie PO. - Phase 1, Groupe B (CFT1946 + trametinib) : Les patients ayant des tumeurs solides V600 (non-SNC) (après inhibiteur de BRAF pour CBNPC, CCR, mélanome) reçoivent du CFT1946 et du tramétinib par voie PO. - Phase 2, Groupe A1 (CFT1946) : Les patients ayant des mélanomes V600 ou de CBNPC (après inhibiteur de BRAF) reçoivent du CFT1946 par voie PO. - Phase 2, Groupe B1 (CFT1946 + trametinib) : Les patients ayant des mélanome V600 ou de CBNPC (après inhibiteur de BRAF) reçoivent du CFT1946 et du tramétinib par voie PO. - Phase 1, Groupe C (CFT1946 + cetuximab) : Les patients ayant un CCR (après inhibiteur de BRAF) reçoivent du CFT1946 par voie PO et du cétuximab par voie IV. - Phase 2, Groupe C1 (CFT1946 + cetuximab) : Les patients ayant un CCR (après inhibiteur de BRAF) reçoivent du CFT1946 par voie PO et du cétuximab par voie IV.

Primary objective(s) : Evaluer l'innocuité, la tolérance et l'efficacité préliminaire du CFT1946 en monothérapie et en association.

Secondary objectives :

• Phase 2 : Evaluer la fréquence et gravité des effets indésirables et des effets indésirables graves.
• Phase 2 : Evaluer le nombre de sujets présentant des changements entre les évaluations de sécurité initiales et postérieures à la référence, sur la base des résultats de laboratoire de sécurité classés par CTCAE v5.0.
• Phase 2 : Evaluer la fréquence des interruptions et des réductions de dose et des effets indésirables conduisant à l'arrêt du ou des traitements de l'étude.
• Phase 1 et 2 : Evaluer la concentration plasmatique de CFT1946 pour caractériser les paramètres pharmacocinétiques (PK) du CFT1946 en monothérapie et en association avec le trametinib.
• Phase 1 et 2 : Evaluer la relation PK-QTcF.
• Phase 1 : Evaluer le taux de réponse global et le taux de contrôle de la maladie (DCR) à 3, 6 et 12 mois.
• Phase 1 : Evaluer la durée de réponse.
• Évaluer la pharmacodynamique par le pourcentage de réduction par rapport à la valeur initiale de la protéine cible.
• Phase 1 et 2 : Evaluer la survie sans progression.

Inclusion criteria :

• Age ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Preuve documentée d'une mutation BRAF V600 obtenue à partir de tissu tumoral ou d'une biopsie liquide.
• Le sujet doit avoir reçu ≥ 1 ligne antérieure de traitement de premier recours pour sa maladie localement avancée ou métastatique non résécable avec progression de la maladie au cours ou après le dernier traitement antérieur.
• Mélanome ou CBNPC (phase 1 et phase 2, bras A1 et B1) : administration préalable d'un inhibiteur de BRAF et d'un inhibiteur de point de contrôle immunitaire (toute séquence ou combinaison). Une immunothérapie (néo)adjuvante préalable peut être acceptable.
• CCR : les sujets ne doivent pas avoir reçu plus de 4 lignes de traitement antérieur, comprenant un schéma de chimiothérapie systémique selon le schéma thérapeutique pour une maladie localement avancée ou métastatique non résécable, et un traitement antérieur par inhibiteur de BRAF en association avec un anticorps monoclonal EGFR.
• Les sujets atteints d'un CCR MSI-H ou dMMR documenté doivent avoir reçu une immunothérapie antérieure.
• Les sujets atteints d'une maladie MSS doivent avoir reçu au moins 2 traitements antérieurs.
• Les sujets ayant reçu des schémas de chimiothérapie néo(adjuvante) peuvent être éligibles.
• ATC : Les sujets doivent avoir reçu des options de thérapie SoC, y compris un inhibiteur de BRAF, si disponible et bénéfique pour le sujet.
• Autres tumeurs solides mutantes BRAF V600 (non-SNC) : les sujets doivent avoir reçu des options de traitement SoC selon le meilleur jugement de leur investigateur, y compris un inhibiteur de BRAF s'il est disponible et bénéfique pour le sujet.
• maladie mesurable selon RECIST v1.1.
• Fonction adéquate de la moelle osseuse, du foie, des reins et du cœur.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Le sujet peut avaler un comprimé ou une pilule en toute sécurité.
• Consentement éclairé signé.

Exclusion criteria :

• Intervention chirurgicale majeure dans les 21 jours précédant la première dose prévue. Une intervention chirurgicale mineure est autorisée dans les 21 jours précédant l'inscription.
• Atteinte du système nerveux central, sauf s'ils sont cliniquement stables, ne présentent aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion et sont sous doses stables ou décroissantes de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant la première dose.
• Affection maligne connue autre que l'indication de l'essai qui progresse ou a nécessité un traitement au cours des 3 dernières années, à l'exception des affections ayant subi un traitement potentiellement curatif.
• Antécédents d'événements thromboemboliques ou cérébrovasculaires ≤6 mois tels que définis dans le protocole.
• Altération de la fonction cardiaque ou une maladie cardiaque cliniquement significative, telle que définie dans le protocole.
• Antécédents de diabète sucré non contrôlé.
• Antécédents ou des signes actuels d'occlusion de la veine rétinienne (OVR), de choriorétinopathie ou de facteurs de risque actuels d'OVR.
• Vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant l'administration de la première dose.
• Antécédents de pneumopathie ou de maladie pulmonaire interstitielle.
• Antécédents d'uvéite.
• Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives.
• Sérologie VIH, VHB et VHC positive.
• Sérologie VIH, VHB et VHC positive.
• Administration concomitante d'inhibiteurs et d'inducteurs puissants du CYP3A4/5, y compris des médicaments/compléments à base de plantes.
• Toxicité de grade ≥ 2 en raison d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie et de l'hypothyroïdie nécessitant un traitement de substitution thyroïdienne.
• Le sujet a commencé ou reçu les éléments suivants ≤ 7 jours avant l'administration de la première dose : facteurs de croissance stimulant les colonies hématopoïétiques, transfusion de globules rouges concentrés (pRBC) et transfusion de plaquettes.
• Femme enceinte ou en cours d'allaitement.

Primary evaluation criteria : Phase 1 : Fréquence et gravité des effets indésirables et des effets indésirables graves, incidence des toxicités limitant la dose, nombre de sujets présentant des changements entre les évaluations de sécurité initiales et postérieures à la référence, sur la base des résultats de laboratoire de sécurité classés par CTCAE v5.0, fréquence des interruptions et des réductions de dose, fréquence des effets indésirables conduisant à l'arrêt du ou des traitements de l'étude. Phase 2 : Taux de réponse global, taux de contrôle de la maladie à 3, 6 et 12 mois et durée de la réponse.