Etude BBI-TP-3654-102 : étude de phase 1/2, évaluant la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du Nuvisertib oral (TP-3654), chez des patients atteints de myélofibrose primaire ou secondaire à risque intermédiaire ou élevé.

Summary

La myélofibrose est un néoplasme myéloprolifératif (NMP) caractérisé par l'accumulation de tissu cicatriciel (fibrose) dans la moelle osseuse. À mesure que le tissu cicatriciel se forme, la moelle osseuse n'arrive plus à fabriquer suffisamment de cellules sanguines saines. On parle de myélofibrose primitive lorsque le patient n'a pas d'antécédents d'un autre néoplasme myéloprolifératif et de myélofibrose secondaire lorsque le patient développe la maladie en tant que complication d'une thrombocytémie essentielle ou d'une polyglobulie vraie. La myélofibrose primitive est rare. Chaque année, 3 à 4 nouveaux cas par million d’habitants sont diagnostiqués. En France, le nombre de nouveaux cas de myélofibrose primitive estimé est de 520 en 2018.

Les patients seront répartis en 3 groupes :

- Groupe 1 : nuvisertib (TP-3654) : Ce groupe recrutera des patients qui ont déjà été traités et qui ont échoué avec un inhibiteur de JAK ou qui ne sont pas éligibles pour recevoir un traitement avec un inhibiteur de JAK. Les patients recevront du nuvisertib par voie PO.

- Groupe 2 : nuvisertib (TP-3654) ajouté au ruxolitinib : ce groupe recrutera des patients qui reçoivent une dose stable de ruxolitinib, mais qui ont perdu leur réponse ou ont eu une réponse sous-optimale ou un plateau. Les patients recevront du nusivertib ajouté au ruxolitinib par voie PO.

- Groupe 3 : nuvisertib (TP-3654) en association avec le momelotinib : ce groupe recrutera des patients ayant déjà été traités par un inhibiteur de JAK (à l'exception du momelotinib) qui a été compliqué par une anémie, une thrombocytopénie ou un hématome. Les patients recevront du nuvisertib ajouté au momelotinib par voie PO.

Target population

• Type of cancer : Myélofibrose primaire ou secondaire à risque intermédiaire ou élevé.
• Sex : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Trial references

• RECF No. : RECF-005399
• EudraCT/ID-RCB : 2022-502597-16-00
• Interest links : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT04176198

Trial characteristics

• Type of trial : thérapeutique
• Randomized trial : Non
• Placebo-controlled trial : Non
• Phase : 1-2
• Scope of investigation : multicentrique - Monde

More scientific details

Official trial title : A Phase 1/2, Open-Label, Dose-Escalation, Safety, Pharmacokinetic, and Pharmacodynamic Study of Oral Nuvisertib (TP-3654) in Patients with Intermediate or High-Risk Primary or Secondary Myelofibrosis.

Summary for professionals : Il s'agit d'une étude de phase 1/2, multicentrique, visant à évaluer la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du nuvisertib (TP-3654) chez les patients atteints de myélofibrose primaire ou secondaire à risque intermédiaire ou élevé.<p><br></p>Les patients seront répartis en 3 groupes : <p><br></p>- Groupe 1 : nuvisertib (TP-3654) : Ce groupe recrute des patients qui ont déjà été traités et qui ont échoué avec un inhibiteur de JAK ou qui ne sont pas éligibles pour recevoir un traitement avec un inhibiteur de JAK. Les patients reçoivent du nuvisertib par voie PO.<p><br></p>- Groupe 2 : nuvisertib (TP-3654) associé au ruxolitinib : ce groupe recrute des patients qui reçoivent une dose stable de ruxolitinib, mais qui ont perdu leur réponse ou ont eu une réponse sous-optimale ou un plateau. Les patients reçoivent du nusivertib ajouté au ruxolitinib par voie PO.<p><br></p>- Groupe 3 : nuvisertib (TP-3654) en association avec le momelotinib : ce groupe recrute des patients ayant déjà été traités par un inhibiteur de JAK (à l'exception du momelotinib) qui a été compliqué par une anémie, une thrombocytopénie ou un hématome. Les patients reçoivent du nuvisertib ajouté au momelotinib par voie PO.

Primary objective(s) : Déterminer l'incidence des toxicités limitant la dose et des événements indésirables liés au traitement. Évaluer les patients pour détecter toute preuve d'activité préliminaire en déterminant le nombre de patients présentant une réduction du volume de la rate ≥ 35 %.

Secondary objectives :

• Evaluer le nombre de participants obtenant une réponse objective selon les critères de réponse de l'IWG-MRT.
• Evaluer le nombre de participants présentant une réduction du volume de la rate ≥ 25 %.
• Evaluer le nombre de participants présentant une amélioration ≥ 50 % du score total des symptômes (TSS50) à la semaine 24.
• Déterminer le changement dans l’impression globale de changement du patient (PGIC) à la semaine 24 jusqu’à la fin de l’étude.
• Déterminer l'incidence des modifications de l'intervalle QT.
• Établir la demi-vie (t½) du nuvisertib en monothérapie, en association avec le ruxolitinib et en association avec le momelotinib.
• Établir l'aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) de la monothérapie par nuvisertib, en association avec le ruxolitinib et en association avec le momelotinib.
• Établir la concentration plasmatique maximale (Cmax) du nuvisertib en monothérapie, en association avec le ruxolitinib et en association avec le momelotinib.
• Établir le temps de concentration maximale observée (tmax) du nuvisertib en monothérapie, en association avec le ruxolitinib et en association avec le momelotinib.
• Evaluer le nombre de patients présentant une réduction de la fibrose de la moelle osseuse.
• Étudier les marqueurs pharmacodynamiques (PD) potentiels du nuvisertib.
• Nuvisertib en monothérapie : évaluer l'évolution de la numération plaquettaire au fil du temps chez les patients dont la numération plaquettaire initiale était < 100 x 10^9/L.
• Bras de combinaison Nuvisertib : évaluer l'augmentation de l'hémoglobine ≥ 1,5 ou ≥ 2 g/dL par rapport à la valeur initiale.
• Bras combinés Nuvisertib : évaluer le statut d'indépendance transfusionnelle de globules rouges ou tout changement de besoin.
• Établir la survie globale.

Inclusion criteria :

• - Bras Nuvisertib (TP-3654) en monothérapie :
• Diagnostic pathologique confirmé de myélofibrose primaire (PMF) ou de MF post-PV/post-ET-MF et de MF primaire ou secondaire à risque intermédiaire ou élevé.
• Précédemment traité par un ou plusieurs inhibiteurs de JAK et qui est intolérant, résistant, réfractaire ou a perdu sa réponse au(x) inhibiteur(s) de JAK ou n'est pas éligible au traitement par un inhibiteur de JAK.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Espérance de vie ≥ 6 mois.
• Fonction rénale et hépatique adéquate.
• Fonction de coagulation adéquate.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 10^9/L, numération plaquettaires ≥ 25 x 10^9/L et nombre de blastes sanguins périphériques < 5 %.
• Augmentation de la dose : Au moins 2 symptômes mesurables (score ≥ 1) à l'aide du MF-SAF.
• Extension de dose : Au moins 2 symptômes mesurables avec chaque score ≥ 3 ou un score moyen total ≥ 10 par MFSAF.
• - Bras Nuvisertib (TP-3654) + Ruxolitinib :
• Diagnostic pathologique confirmé de PMF ou post-PV-MF/post-ET-MF et MF primaire ou secondaire à risque intermédiaire ou élevé.
• Sous traitement par ruxolitinib pendant ≥ 6 mois et sous une dose stable de ruxolitinib (5 à 25 mg BID) pendant ≥ 8 semaines avant la première dose de nuvisertib, mais ayant perdu sa réponse ou ayant présenté une réponse sous-optimale ou un plateau.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 10^9/L, numération plaquettaires ≥ 50 x 10^9/L et nombre de blastes sanguins périphériques < 5 %.
• Fonction rénale et hépatique adéquate.
• Fonction de coagulation adéquate.
• Splénomégalie (volume de la rate ≥ 450 cm3 par IRM/TDM) dans les 2 semaines précédant le jour 1 de la cure 1.
• Au moins 2 symptômes mesurables avec chaque score ≥ 3 ou un score moyen total ≥ 10 selon MFSAF v4.0.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Espérance de vie ≥ 6 mois.
• Splénomégalie (volume de la rate ≥ 450 cm3 par IRM/TDM) dans les 2 semaines précédant le jour 1 de la cure 1.
• Age ≥ 18 ans.
• Consentement éclairé signé.

Exclusion criteria :

• - Bras Nuvisertib (TP-3654) en monothérapie :
• Avoir reçu un traitement antinéoplasique systémique antérieur ou tout traitement expérimental dans les 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue, avant le jour 1 de la cure 1. L'hydroxyurée ou l'anagrélide sont autorisées jusqu'à 24 heures avant le jour 1 de la cure 1.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le jour 1 de la cure 1 et/ou récupération insuffisante après l'intervention chirurgicale avant la première dose.
• Irradiation splénique dans les 6 mois précédant le dépistage ou une splénectomie préalable.
• Greffe de cellules souches allogéniques antérieure au cours des 6 derniers mois.
• Admissible à une greffe allogénique de moelle osseuse ou de cellules souches.
• Toxicité non hématologique de grade ≥ 2 non résolue liée à un traitement antérieur.
• Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique, d'infarctus du myocarde ou d'arythmie non contrôlée dans les 6 mois précédant le jour 1 du cycle 1 ; fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 45 % par échocardiogramme dans les 4 semaines précédant le jour 1 de la cure 1.
• Intervalle QT corrigé > 480 ms.
• Malignité antérieure ou concomitante susceptible d’interférer avec le régime d’investigation.
• Antécédents connus de maladie chronique du foie, par exemple hypertension portale ou l'une de ses complications, cirrhose, Child-Pugh C, hépatite auto-immune, déficit en alpha-1 antitrypsine, maladie de Wilson, etc.
• Infections bactériennes, virales ou fongiques actives et non contrôlées, nécessitant un traitement antimicrobien systémique dans la semaine précédant le jour 1 du cycle 1.
• Infection virale chronique active ou aiguë par le virus de l'hépatite A, B ou C.
• A présenté des réactions allergiques ou une sensibilité au nuvisertib ou à un composé similaire.
• Affection médicale ou intervention chirurgicale du tractus gastro-intestinal pouvant altérer l’absorption ou entraîner un syndrome de l’intestin court avec diarrhée.
• Traitement par stéroïdes systémiques dans la semaine précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Anémie cliniquement significative connue due à des carences en fer, en vitamine B12 ou en folate, ou à une anémie hémolytique auto-immune ou héréditaire, ou à une thalassémie, ou à des saignements gastro-intestinaux graves.
• Enceinte ou allaitante.
• Patient recevant actuellement un autre agent expérimental.
• - Bras Nuvisertib (TP-3654) + Ruxolitinib :
• A reçu un traitement antinéoplasique systémique antérieur (autre que le ruxolitinib) ou tout autre traitement expérimental dans les 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue, avant le jour 1 de la cure 1
• A reçu un traitement stéroïdien systémique (> 10 mg de prednisone par jour ou équivalent) dans la semaine précédant le jour 1 de la cure 1.
• Réactions allergiques ou sensibilité connues au nuvisertib ou à un composé similaire.
• Irradiation splénique dans les 6 mois précédant le dépistage ou une splénectomie antérieure.
• Greffe de cellules souches allogéniques antérieure au cours des 6 derniers mois.
• Admissible à une greffe allogénique de moelle osseuse ou de cellules souches.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le jour 1 de la cure 1 et/ou n'ayant pas récupéré suffisamment avant la première dose.
• Infections bactériennes, virales ou fongiques actives et non contrôlées, nécessitant un antimicrobien parentéral dans la semaine précédant le jour 1 de la cure 1.
• Infection virale chronique active ou aiguë par le virus de l'hépatite A, B ou C.
• Antécédents connus de maladie hépatique chronique (par exemple, hypertension portale ou l'une de ses complications, cirrhose, Child-Pugh C, hépatite auto-immune, déficit en alpha-1 antitrypsine, maladie de Wilson, etc.).
• Événements indésirables non hématologiques de grade ≥ 2 non résolus liés à un traitement antérieur.
• Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou d'arythmie non contrôlée dans les 6 mois précédant le jour 1 de la cure 1 ; FEVG < 45 % à l'échocardiogramme dans les 4 semaines précédant le jour 1 de la cure 1.
• QTcF corrigé de > 480 msec.
• Malignité antérieure ou concomitante susceptible d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité de l'intervention de l'étude.
• Antécédents médicaux ou chirurgie du tractus gastro-intestinal pouvant altérer l'absorption ou entraîner un syndrome de l'intestin court avec diarrhée.
• Anémie cliniquement significative connue due à des carences en fer, en vitamine B12 ou en folate, ou à une anémie hémolytique auto-immune ou héréditaire, ou à une thalassémie, ou à des saignements gastro-intestinaux graves.
• Enceinte ou allaitante.
• - Bras Nuvisertib (TP-3654) + Momelotinib :
• A reçu un traitement antinéoplasique systémique antérieur ou tout traitement expérimental dans les 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue, avant le jour 1 de la cure 1.
• A reçu un traitement stéroïdien systémique dans la semaine précédant le jour 1 de la cure 1.
• Réactions allergiques ou sensibilité connues au nuvisertib, au momelotinib ou à tout médicament structurellement similaire, ou à tout composant des formulations de l'une ou l'autre des interventions de l'étude.
• Irradiation splénique dans les 6 mois précédant le dépistage ou une splénectomie préalable.
• Greffe de cellules souches allogéniques antérieure au cours des 6 derniers mois.
• Admissible à une greffe allogénique de moelle osseuse ou de cellules souches.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le jour 1 de la cure 1 et/ou n'ayant pas récupéré suffisamment de l'intervention chirurgicale avant la première dose.
• Infections bactériennes, virales ou fongiques actives et non contrôlées, nécessitant un antimicrobien parentéral dans la semaine précédant le jour 1 de la cure 1.
• Infection virale chronique active ou aiguë par le virus de l'hépatite A, B ou C.
• Antécédents connus de maladie hépatique chronique (par exemple, hypertension portale ou l'une de ses complications, cirrhose, Child-Pugh C, hépatite auto-immune, déficit en alpha-1 antitrypsine, maladie de Wilson, etc.).
• Événements indésirables non hématologiques de grade ≥ 2 non résolus liés à un traitement antérieur.
• Présence d'une neuropathie périphérique de grade ≥ 2.
• Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou d'arythmie non contrôlée dans les 6 mois précédant le jour 1 de la cure 1 ; FEVG < 45 % à l'échocardiogramme dans les 4 semaines précédant le jour 1 de la cure1.
• QTcF corrigé de > 480 msec.
• Malignité antérieure ou concomitante susceptible d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité de l'intervention de l'étude.
• Antécédents médicaux ou chirurgie du tractus gastro-intestinal pouvant altérer l'absorption ou entraîner un syndrome de l'intestin court avec diarrhée.
• Anémie cliniquement significative connue due à des carences en fer, en vitamine B12 ou en folate, ou à une anémie hémolytique auto-immune ou héréditaire, ou à une thalassémie, ou à des saignements gastro-intestinaux graves.
• Enceinte ou allaitante.

Primary evaluation criteria : Nombre de participants avec toxicités limitant la dose et présentant des événements indésirables liés au traitement et des événements indésirables graves. Nombre de participants présentant une réduction du volume de la rate ≥ 35 %.