Etude " ASTX029-01": étude de phase 1 visant à évaluer l'innocuité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l'ASTX029 chez des patients ayants des tumeurs solides avancées.

Summary

Les tumeurs solides sont des masses anormales de cellules qui se forment dans les tissus ou les organes du corps. Contrairement aux tumeurs hématologiques, qui affectent le sang et la moelle osseuse.

Les tumeurs solides avancées sont des cancers qui se sont propagés à des stades plus avancés, souvent avec des métastases dans d'autres parties du corps. Ces cancers peuvent être résistants aux traitements conventionnels et nécessiter des approches thérapeutiques novatrices pour contrôler leur croissance et leur propagation.

La voie de signalisation MAPK (mitogen-activated protein kinase) joue un rôle crucial dans la régulation de la croissance cellulaire, la différenciation, la survie et la réponse aux signaux extracellulaires.

Dans de nombreux types de cancers, la voie MAPK est activée de manière chronique, souvent en raison de mutations génétiques dans des composants clés de la voie. Ces mutations conduisent à une activation constante de la voie MAPK, stimulant ainsi la croissance et la survie des cellules cancéreuses.

La protéine kinase ERK, qui joue un rôle dans la voie MAPK, est particulièrement intéressante en tant que cible thérapeutique potentielle. Les inhibiteurs de l'ERK ont été développés dans le but de perturber les signaux de croissance et de survie transmis par cette voie dans les cellules cancéreuses. En ciblant l'ERK, on peut potentiellement inhiber la croissance des cellules cancéreuses et limiter leur capacité à se propager.

L'ASTX029 est un inhibiteur de la protéine ERK qui n'a pas encore été évalué chez des sujets humains.

L’objectif de cette étude est d’évaluer l’innocuité et l’efficacité de l’ASTX029 chez des patients ayant des tumeurs solides.

Cette étude est divisée en deux parties.

Dans la première phase, les patients sont répartis en deux groupes :

Les patients recevront l’ASTX029 par voie orale une fois par jour pendant 3 semaines de chaque cure de 3 semaines ou les patients recevront l’ASTX029 par voie orale une fois par jour pendant 2 semaines de chaque cure de 3 semaines.

Dans la seconde 2 l'activité clinique préliminaire sera évalué dans les tumeurs caractérisées par des aberrations géniques dans la voie du signal de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) qui peuvent conférer une sensibilité à ASTX029. Les patients recevront l’ASTX029 à la dose définie comme sûr en phase 1.

Target population

• Type of cancer : Tumeurs solides avancées.
• Sex : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Trial references

• RECF No. : RECF-004596
• EudraCT/ID-RCB : 2018-004568-72
• Interest links : https://clinicaltrials.gov/show/NCT03520075

Trial characteristics

• Type of trial : thérapeutique
• Randomized trial : Oui
• Placebo-controlled trial : Non
• Phase : 1-2
• Scope of investigation : multicentrique - Monde

More scientific details

Official trial title : A Phase 1-2 Study of the Safety, Pharmacokinetics and Activity of ASTX029 in Subjects with Advanced Solid Tumors.

Summary for professionals : Il s’agit d’une étude de phase 1-2, ouverte et multicentrique. La phase 1 de cette étude évaluera l'innocuité et déterminera la dose maximale tolérée, la dose recommandée de phase 2 (RP2D) et le schéma posologique recommandé d'ASTX029 administré par voie orale. Les patients sont répartis en 2 groupes : 1- Groupe 1 : les patients reçoivent l’ASTX029 PO une fois par jour pendant 3 semaines de chaque cure de 3 semaines. 2- Groupe 2 : les patients reçoivent l’ASTX029 PO une fois par jour pendant 2 semaines de chaque cure de 3 semaines. La phase 2 évaluera l'activité clinique préliminaire dans les tumeurs caractérisées par des aberrations géniques dans la voie du signal de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) qui peuvent conférer une sensibilité à ASTX029. Les patients reçoivent l’ASTX029 au RP2D du schéma posologique sélectionné identifié en phase 1.

Primary objective(s) : Evaluer les toxicités limitant la dose (phase 1) et la réponse objective (phase 2).

Secondary objectives :

• Evaluer les paramètres pharmacocinétiques.
• Evaluer la durée de la réponse.
• Evaluer le taux de contrôle de la maladie.
• Evaluer la survie sans progression.
• Evaluer la survie globale.
• Evaluer l'engagement cible dans les tissus tumoraux.

Inclusion criteria :

• Age ≥ 18 ans.
• Sujets atteints de tumeurs solides avancées histologiquement ou cytologiquement confirmées, métastatiques ou non résécables, qui sont réfractaires ou qui ont rechuté après un traitement avec les thérapies disponibles ou pour qui les mesures standard de prolongation de la vie ou les thérapies approuvées ne sont pas disponibles. Dans la partie B de la phase 1 et dans la partie phase 2 du protocole, les sujets doivent également avoir documenté des altérations génétiques dans la voie MAPK, comme indiqué dans le protocole.
• Dans la partie B de la phase 1 du protocole, les sujets doivent avoir des lésions pathologiques qui se prêtent à une biopsie.
• Dans la partie Phase 2 du protocole, les sujets doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST v1.1.
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0 à 2.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L.
• Fonction hépatique : transaminases et phosphatases alcalines ≤ 2 x LSN, bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN.
• Fonction rénale: clairance de la créatinine calculée (selon la formule standard de Cockcroft Gault) ≥ 50 mL/min ou débit de filtration glomérulaire ≥ 50 mL/min.
• Les femmes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes ni allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 24 heures précédant la première dose du traitement à l'étude. Pendant qu'elles reçoivent le traitement de l'étude et pendant au moins 5 demi-vies d'ASTX029 ou de son métabolite plus 30 jours après la fin du traitement, les femmes en âge de procréer doivent accepter de pratiquer des mesures contraceptives hautement efficaces (comme décrit dans le protocole) et doivent s'abstenir de donner des ovules. (ovules, ovocytes) à des fins de reproduction.
• Les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter, pendant la période de traitement et pendant au moins 5 demi-vies de l'ASTX029 ou du métabolite plus 90 jours après la fin du traitement, de pratiquer des mesures contraceptives très efficaces, de ne pas concevoir d'enfant et de s'abstenir de donner du sperme.
• Capable de comprendre et de se conformer aux procédures d'étude, de comprendre les risques liés à l'étude .
• Consentement éclairé signé.

Exclusion criteria :

• Hypersensibilité à ASTX029 ou aux excipients du produit médicamenteux.
• Risque médical de l'avis de l'investigateur en raison de maladies systémiques en plus du cancer à l'étude, par exemple, des infections non contrôlées.
• Maladie potentiellement mortelle, dysfonctionnement important du système organique ou autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet ou l'intégrité des résultats de l'étude ou interférer avec l'absorption ou le métabolisme d'ASTX029.
• Traitements ou thérapies anticancéreux antérieurs dans la fenêtre de temps indiquée avant la première dose du traitement à l'étude (ASTX029), comme suit : Chimiothérapie ou radiothérapie cytotoxique dans les 3 semaines précédentes. Radiothérapie palliative sur une seule lésion dans les 2 semaines précédentes. Toute toxicité liée au traitement rencontrée (à l'exception de l'alopécie) non stabilisée ou résolue à ≤ Grade 1 ; Anticorps monoclonaux dans les 4 semaines précédentes. Toute toxicité liée au traitement rencontrée non stabilisée ou résolue à ≤Grade 1 ; Médicament moléculaire ciblé ou médicaments expérimentaux, sans risque de toxicité retardée, dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude ou 5 demi-vies (minimum 14 jours), selon la plus courte. Toute toxicité liée au traitement rencontrée (à l'exception de l'alopécie) non stabilisée ou résolue à ≤ Grade 1.
• Traitement antérieur avec des inhibiteurs de la kinase régulée par le signal extracellulaire (ERK).
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche anormale (FEVG).
• Insuffisance cardiaque congestive de gravité ≥ Grade 3 selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association définie comme des patients présentant une limitation marquée de l'activité et qui ne sont à l'aise qu'au repos.
• Maladie cardiaque instable, y compris angor instable ou hypertension, telle que définie par la nécessité d'une hospitalisation d'une nuit au cours des 3 derniers mois (90 jours).
• Antécédents ou signes d'intervalle QT long corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (QTc), d'arythmies ventriculaires, y compris la bigéminie ventriculaire, de bloc de branche gauche complet, de bradyarythmies cliniquement significatives telles que la maladie du sinus, le bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième et du troisième degré, la présence de stimulateur cardiaque ou défibrillateur, ou d'autres arythmies importantes.
• Électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations avec intervalle QTc mesurable ≥ 470 msec. (La formule de Fridericia doit être utilisée pour calculer l'intervalle QTc tout au long de l'étude).
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou résultats séropositifs compatibles avec une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC).
• Métastases cérébrales connues, à moins d'avoir été préalablement traitées et stables pendant au moins 3 mois avec ou sans stéroïdes.
• Maladie mentale importante connue ou autres conditions, telles que l'alcool actif ou l'abus d'autres substances qui, de l'avis de l'investigateur, prédisposent le sujet à un risque élevé de non-conformité au traitement ou aux évaluations du protocole.
• Antécédents ou preuves actuelles/risque d'occlusion veineuse rétinienne ou de rétinopathie séreuse centrale.

Primary evaluation criteria : Le nombre de sujets présentant des toxicités limitant la dose et taux de réponse objective.