Etude AG946-C-002 : étude de phase 2a/2b, de preuve de concept, multicentrique, visant à évaluer l'efficacité et d'innocuité de l'AG-946 chez des patients ayant une anémie due à des syndromes myélodysplasiques à faible risque.

Summary

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont caractérisés par une mauvaise fabrication des éléments du sang, ce qui se traduit en général par une baisse de l’hémoglobine (anémie) responsable d’une fatigue, une baisse des plaquettes (thrombopénie) parfois responsable de saignements, et/ou une baisse des globules blancs (leuco-neutropénie) entraînant une baisse du système immunitaire.

L’objectif de cette étude est d’établir la preuve de concept du tebapivat chez les participants atteints de LR-MDS en phase 2a et d’évaluer l’effet du tebapivat sur l’indépendance transfusionnelle chez les participants atteints de LR-MDS en phase 2b.

Les patients seront divisés en différents groupes :

- Phase 2a - Tebapivat : Les patients recevront du tebapivat par voie PO, une fois par jour pendant 16 semaines maximum. À la discrétion de l'investigateur, les patients qui terminent la période de base seront éligibles pour recevoir la même dose pendant la période de prolongation jusqu'à 156 semaines.

- Phase 2b - Tebapivat 10 mg : Les patients recevront du tebapivat par voie PO, une fois par jour pendant 24 semaines maximum. À la discrétion de l'investigateur, les patients qui terminent la période de base seront éligibles pour recevoir la même dose pendant la période de prolongation jusqu'à 156 semaines.

- Phase 2b - Tebapivat 15 mg : Les patients recevront du tebapivat par voie PO, une fois par jour pendant 24 semaines maximum. À la discrétion de l'investigateur, les patients qui terminent la période de base seront éligibles pour recevoir la même dose pendant la période de prolongation jusqu'à 156 semaines.

- Phase 2b - Tebapivat 20 mg : Les patients recevront du tebapivat par voie PO, une fois par jour pendant 24 semaines maximum. À la discrétion de l'investigateur, les patients qui terminent la période de base seront éligibles pour recevoir la même dose pendant la période de prolongation jusqu'à 156 semaines.

Target population

• Type of cancer : Syndromes myélodysplasiques (SMD)
• Sex : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Trial references

• RECF No. : RECF-005330
• EudraCT/ID-RCB : 2022-500609-42-00
• Interest links : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05490446

Trial characteristics

• Type of trial : thérapeutique
• Randomized trial : Non
• Placebo-controlled trial : Non
• Phase : 2
• Scope of investigation : multicentrique - Monde

More scientific details

Official trial title : A Phase 2a/2b, Open-label, Proof of Concept (Phase 2a) and Open-label (Phase 2b), Multicenter, Efficacy, and Safety Study of AG-946 in Participants With Anemia Due to Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes.

Summary for professionals : Il s'agit d'une étude de phase 2a/2b, de preuve de concept, multicentrique, visant à évaluer l'efficacité et d'innocuité de l'AG-946 chez des patients ayant une anémie due à des syndromes myélodysplasiques à faible risque. Les patients sont divisés en différents groupes : - Phase 2a - Tebapivat : Les patients reçoivent du tebapivat par voie PO, une fois par jour pendant 16 semaines maximum. À la discrétion de l'investigateur, les patients qui terminent la période de base sont éligibles pour recevoir la même dose pendant la période de prolongation jusqu'à 156 semaines. - Phase 2b - Tebapivat 10 mg : Les patients reçoivent du tebapivat par voie PO, une fois par jour pendant 24 semaines maximum. À la discrétion de l'investigateur, les patients qui terminent la période de base sont éligibles pour recevoir la même dose pendant la période de prolongation jusqu'à 156 semaines. - Phase 2b - Tebapivat 15 mg : Les patients reçoivent du tebapivat par voie PO, une fois par jour pendant 24 semaines maximum. À la discrétion de l'investigateur, les patients qui terminent la période de base sont éligibles pour recevoir la même dose pendant la période de prolongation jusqu'à 156 semaines. - Phase 2b - Tebapivat 20 mg : Les patients reçoivent du tebapivat par voie PO, une fois par jour pendant 24 semaines maximum. À la discrétion de l'investigateur, les patients qui terminent la période de base sont éligibles pour recevoir la même dose pendant la période de prolongation jusqu'à 156 semaines.

Primary objective(s) : Evaluer l'efficacité et l'innocuité de l'AG-946.

Secondary objectives :

• Phase 2a : Evaluer la proportion de participants présentant des événements indésirables (EI), des événements indésirables graves et des EI entraînant l'arrêt du traitement pendant la période principale.
• Evaluer la proportion de participants présentant des anomalies de laboratoire au cours de la période principale.
• Evaluer la proportion de participants avec une réponse Hb 1,0+.
• Evaluer la variation par rapport à la valeur initiale de la concentration d'hémoglobine (Hb) pendant la période de base.
• Evaluer la proportion de participants présentant une augmentation ≥ 1,5 g/dL par rapport à la valeur initiale de la concentration d'Hb à ≥ 2 points temporels consécutifs de la semaine 8 à la semaine 16.
• Evaluer l'évolution par rapport à la valeur initiale du nombre total d'unités de globules rouges transfusés au cours de la période principale.
• Evaluer la proportion de participants présentant une réduction ≥ 50 % du nombre total d'unités de globules rouges transfusées pendant ≥ 8 semaines consécutives au cours de la période principale par rapport à la valeur initiale.
• Evaluer la concentration plasmatique de Tebapivat pendant la période de base.
• Evaluer la concentration maximale de Tebapivat pendant la période de base.
• Evaluer le temps jusqu'à la Cmax du Tebapivat pendant la période de base.
• Evaluer l'aire sous la courbe concentration-temps de 0 à t heures et de 0 à la fin de l'intervalle de dosage de Tebapivat pendant la période de base.
• Evaluer la demi-vie d'élimination terminale apparente du Tebapivat pendant la période de base.
• Evaluer la concentrations de 2,3-diphosphoglycérate et d'adénosine triphosphate dans le sang total pendant la période de base.
• Phase 2b : Evaluer les proportion de participants présentant des événements indésirables (EI), des événements indésirables graves et des EI entraînant l'arrêt du traitement pendant la période principale.
• Evaluer la proportion de participants présentant des anomalies de laboratoire au cours de la période principale.
• Evaluer la variation par rapport à la valeur initiale de la concentration d'Hb pendant la période de base.
• Evaluer la variation par rapport à la valeur initiale du nombre total d'unités de globules rouges transfusées de la semaine 8 à la semaine 24.
• Evaluer la proportion de participants présentant une réduction ≥ 50 % du nombre total d'unités de globules rouges transfusées pendant ≥ 8 semaines consécutives au cours de la période principale par rapport à la valeur initiale.
• Evaluer le temps jusqu'au premier TI8 (indépendance transfusionnelle pendant ≥ 8 semaines consécutives).
• Evaluer la proportion de participants ayant une indépendance transfusionnelle pendant ≥ 12 semaines consécutives (TI12) au cours de la période principale.
• Evaluer la proportion de participants présentant une réduction ≥ 50 % du nombre total d'unités de globules rouges transfusées pendant ≥ 12 semaines consécutives au cours de la période principale par rapport à la valeur initiale.
• Evaluer le temps nécessaire pour atteindre le premier TI12 pendant la période de base.
• Evaluer la durée de l'indépendance transfusionnelle.
• Evaluer la concentration plasmatique de Tebapivat pendant la période de base.
• Evaluer la concentration maximale de Tebapivat pendant la période de base.
• Evaluer le temps jusqu'à la concentration maximale du Tebapivat pendant la période de base.
• Evaluer l'aire sous la courbe concentration-temps de 0 à t heures et de 0 à la fin de l'intervalle de dosage de Tebapivat pendant la période de base.
• Evaluer la demi-vie d'élimination terminale apparente du Tebapivat pendant la période de base.
• Evaluer la concentrations de 2,3-diphosphoglycérate et d'adénosine triphosphate dans le sang total pendant la période de base.

Inclusion criteria :

• Age ≥ 18 ans.
• Diagnostic documenté des syndromes myélodysplasiques (SMD) selon la classification de l'OMS, qui répond à la classification du système international révisé de notation pronostique (IPSS-R) des maladies à faible risque et < 5 % de blastes tels que déterminés par la biopsie/aspiration de moelle osseuse du participant pendant la période de sélection.
• Non transfusé ou avec une faible charge transfusionnelle, sur la base de l'historique transfusionnel du dossier médical du participant, selon les critères révisés du Groupe de travail international 2018.
• Concentration d’hémoglobine (Hb) < 11,0 g/dL pendant la période de sélection de 4 semaines.
• Statut de performance ECOG ≤ 2.
• La dose du traitement doit avoir été stable et avoir débuté ≥ 56 jours avant l’administration de la première dose du médicament à l’étude en cas d'un traitement par chélation du fer.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Consentement éclairé signé.
• - Phase 2b :
• Age ≥ 18 ans.
• Diagnostic documenté de SMD selon la classification de l'OMS, qui répond à la classification IPSS-R des maladies à faible risque et < 5 % de blastes tels que déterminés par la biopsie/aspiration de moelle osseuse du participant pendant la période de sélection.
• Avec faible charge transfusionnelle (LTB) ou charge transfusionnelle élevée (HTB), sur la base des antécédents transfusionnels du dossier médical du participant, selon les critères révisés de l'IWG 2018.
• Concentration d'hémoglobine (Hb) prétransfusionnelle disponible pour au moins 2 et au moins la moitié des transfusions reçues au cours de la période de 16 semaines précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude.
• Concentration d’Hb < 10,0 g/dL pendant la période de sélection de 4 semaines.
• Jusqu'à 2 traitements antérieurs incluant des agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) et/ou luspatercept.
• Statut de performance ECOG ≤ 2.
• La dose du traitement doit avoir été stable et avoir débuté ≥ 56 jours avant l’administration de la première dose du médicament à l’étude en cas d'un traitement par chélation du fer.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Consentement éclairé signé.
• - Phase 2a :
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1.0 x LNS et transaminases ≤ 2,5 x LNS.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 0.5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 75 x 10^9/L.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1.0 x LNS et transaminases ≤ 2,5 x LNS.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 0.5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 75 x 10^9/L.

Exclusion criteria :

• - Phase 2a :
• Antécédents connus de leucémie myéloïde aiguë (LMA).
• SMD secondaire, défini comme un SMD dont on sait qu’il est apparu à la suite d’une lésion chimique ou d’un traitement par chimiothérapie et/ou radiothérapie pour d’autres maladies.
• Exposition antérieure à un activateur de la pyruvate kinase, y compris l'exposition au tebapivat dans la partie de phase 2a de cette étude, et/ou à des agents modificateurs de la maladie pour un SMD sous-jacent.
• Traitement actuel par ESA±G-CSF et/ou luspatercept.
• Antécédents de maladie cardiaque ou pulmonaire active et/ou non contrôlée dans les 6 mois précédant l’octroi d’un consentement éclairé.
• Dysfonctionnement rénal, défini par un DFGe < 45 mL/min/1,73 m^2.
• Infection active nécessitant un traitement antimicrobien systémique au moment de l'obtention du consentement éclairé.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 12 semaines précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude.
• Pour toute tumeur maligne, à l’exception du SMD : Antécédents de tumeur maligne (active ou traitée) ≤ 5 ans avant de fournir un consentement éclairé, à l’exception du cancer cutané non mélanomateux in situ, du carcinome cervical in situ ou du carcinome mammaire in situ.
• Sérologie VIH, VHB et VHC positive.
• Concentration de triglycérides non à jeun > 500 mg/dL.
• Recevoir des inhibiteurs de la P-glycoprotéine qui n’ont pas été arrêtés pendant ≥ 5 jours ou un laps de temps équivalent à 5 demi-vies (selon la durée la plus longue) avant l’administration de la première dose du médicament à l’étude.
• Inscription actuelle ou participation passée à toute autre étude clinique impliquant un traitement ou un dispositif expérimental.
• Allergie connue ou hypersensibilité au produit à l’étude ou à l’un de ces excipients.
• Femme enceinte ou en cours d'allaitement.
• Tout problème médical, hématologique, psychologique ou comportemental ou traitement antérieur ou actuel qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait conférer un risque inacceptable à la participation à l'étude et/ou pourrait fausser l'interprétation des données de l'étude.
• - Phase 2b :
• Antécédents connus de la LMA.
• SMD secondaire, défini comme un SMD dont on sait qu’il est apparu à la suite d’une lésion chimique ou d’un traitement par chimiothérapie et/ou radiothérapie pour d’autres maladies.
• Exposition antérieure à un activateur de la pyruvate kinase, y compris l'exposition au tebapivat dans la partie de phase 2a de cette étude, et/ou à des agents modificateurs de la maladie pour un SMD sous-jacent.
• Traitement actuel par ESA±G-CSF et/ou luspatercept.
• Antécédents de maladie cardiaque ou pulmonaire active et/ou non contrôlée dans les 6 mois précédant l’octroi d’un consentement éclairé.
• Sérologie VIH, VHB et VHC positive.
• Concentration de triglycérides non à jeun > 500 mg/dL.
• Recevoir des inhibiteurs de la P-glycoprotéine qui n’ont pas été arrêtés pendant ≥ 5 jours ou un laps de temps équivalent à 5 demi-vies (selon la durée la plus longue) avant l’administration de la première dose du médicament à l’étude.
• Inscription actuelle ou participation passée à toute autre étude clinique impliquant un traitement ou un dispositif expérimental.
• Allergie connue ou hypersensibilité au produit à l’étude ou à l’un de ces excipients.
• Femme enceinte ou en cours d'allaitement.
• Tout problème médical, hématologique, psychologique ou comportemental ou traitement antérieur ou actuel qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait conférer un risque inacceptable à la participation à l'étude et/ou pourrait fausser l'interprétation des données de l'étude.
• Anémie cliniquement significative connue due à des carences en fer, en vitamine B12 ou en folate, à une anémie hémolytique auto-immune ou héréditaire, à une hypothyroïdie ou à tout type de saignement cliniquement significatif connu.

Primary evaluation criteria : Phase 2a : Proportion de participants présentant une réponse de l'hémoglobine et indépendants de la transfusion pendant la période de base. Phase 2b : Proportion de participants indépendants de la transfusion.