Étude ADCElerate1 : étude de phase 1/2, visant à évaluer la sécurité, la pharmacocinétique et l'éfficacité préliminaire de l’ADCE-D01, un anticorps conjugé ciblant l'uPARAP humain lié à un inhibiteur de la topoisomérase 1, chez des patients ayant un sarcome des tissus mous métastatique et/ou non résécable.

Summary

Le sarcome des tissus mous (STM) se développe lorsque des cellules d'origine pluripotente, situées dans le tissu adipeux, les muscles, les nerfs et leurs gaines, les muscles lisses ou les vaisseaux sanguins, subissent une transformation oncogénique. Cependant, ce taux varie considérablement selon le stade de la maladie.
Chez la plupart des patients ayant une maladie non résécable et métastatique, le traitement standard est administré à visée palliative à cause d’une efficacité limitée. Malgré l'approbation de nouvelles thérapies ciblées pour certains sous-types de sarcomes des tissus mous (STS), des progrès significatifs restent possibles pour l'ensemble des sous-types.
Les conjugués anticorps-médicament (ADC) représentent une option thérapeutique prometteuse car ils permettent d'administrer un puissant agent induisant la destruction des cellules tumorales tout en réduisant la toxicité systémique observée avec la chimiothérapie traditionnelle.
 Cette étude comportera deux phases au cours desquelles l’ADCE-D01 sera administré en perfusion intraveineuse aux jours 1, 8 et 15 de cures de 28 jours.
L'escalade de dose (phase 1a) sera réalisée avec un titrage accéléré pour les 2 premiers niveaux de dose.
La confirmation de la dose (Phase 1b) pourra démarrer lorsque l'un des critères pour mettre fin à l'escalade de dose sera rempli et la dose maximale tolérée (DMT)/dose maximale administrée identifiée pendant la phase d'escalade de la dose. La Phase 1b comprendra deux groupes de 15 à 20 patients répartis de façon aléatoire pour collecter des données supplémentaires sur la sécurité, la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamique ainsi que les premières données sur l'efficacité.
Le planning et la dose recommandés pour la Phase 2 (RP2DS) seront choisis en fonction de l'évaluation par le comité de surveillance de la sécurité (SRC) des données sur la sécurité disponibles pour la Phase 1a et la Phase 1b ainsi que des données sur l'activité antitumorale, la PK et la pharmacodynamique.
Les groupes d'expansion (Phase 2) permettront d'évaluer les effets antitumoraux d'ADCE-D01 et de définir davantage les critères d'évaluation du profil de sécurité, de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique chez des patients ayant des sous-types spécifiques de STM à la RP2DS.
Les patients seront soumis à différentes évaluations au cours des visites de suivi (analyses, examens cliniques, biopsies).

Target population

• Type of cancer : Sarcome des tissus mous métastatique et/ou non résécable
• Sex : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Trial references

• RECF No. : RECF-006087
• EudraCT/ID-RCB : 2024-516900-41-00
• NCT : NCT06797999
• Interest links : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06797999, https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials/?lang=en&EUCT=2024-516900-41-00

Trial characteristics

• Type of trial : thérapeutique
• Randomized trial : Non
• Placebo-controlled trial : Non
• Phase : 1-2
• Scope of investigation : multicentrique - Monde

Trial contacts

More scientific details

Official trial title : Étude de première administration à l’Homme, de phase 1/2, multicentrique, en ouvert, avec escalade de dose et expansion, visant à évaluer la sécurité, la pharmacocinétique et l'activité antitumorale d’ADCE-D01, un anticorps humanisé ciblant l'uPARAP humain lié à un inhibiteur de la topoisomérase I, chez des patients présentant un sarcome des tissus mous métastatique et/ou non résécable.

Summary for professionals : Il s'agit d'une étude de phase 1/2, en ouvert, menée pour la première fois sur des sujets humains, avec escalade/confirmation de dose (phase 1) et expansion de cohorte (phase 2) pour évaluer l‘ADCE-D01 chez des patients ayant un sarcome des tissus mous (STM) métastatique et/ou non résécable après l'échec d'au moins une ligne et d’au plus deux lignes de chimiothérapie systémique pour la maladie métastatique et/ou non résécable incluant une anthracycline (sauf en cas de contre-indication ou d'inadéquation estimée du traitement par anthracycline). Les patients peuvent avoir reçu des traitements systémiques non cytotoxiques, sans limite de nombre. L’ADCE-D01 est administré en perfusion intraveineuse aux jours 1, 8 et 15 de cures de 28 jours. L'escalade de dose (phase 1a) est réalisée avec un titrage accéléré pour les 2 premiers niveaux de dose. Le traitement est administré à 50 patients au maximum au cours de la Phase 1a. La confirmation de la dose (Phase 1b) peut démarrer lorsque l'un des critères pour mettre fin à l'escalade de dose est rempli et la dose maximale tolérée (DMT)//dose maximale administrée a été identifiée pendant la phase d'escalade de la dose. La Phase 1b comprend deux cohortes de 15 à 20 patients pour collecter des données supplémentaires sur la sécurité, la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamique ainsi que les premières données sur l'efficacité. Les patients sont répartis de manière aléatoire dans l'une ou l'autre des cohortes dans un rapport 1:1. Le planning et la dose recommandés pour la Phase 2 (RP2DS) sont choisis en fonction de l'évaluation par le comité de surveillance de la sécurité (SRC) des données sur la sécurité disponibles pour la Phase 1a et la Phase 1b ainsi que des données sur l'activité antitumorale, la PK et la pharmacodynamique. Les cohortes d'expansion (Phase 2) permettent d'évaluer les effets antitumoraux d'ADCE-D01 et de définir davantage les critères d'évaluation du profil de sécurité, de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique chez des patients présentant des sous-types spécifiques de STM à la RP2DS. Il est prévu que jusqu'à 60 patients dans chacune des 3 cohortes maximum soient exposés au cours de la Phase 2.

Primary objective(s) : Déterminer la DMT/dose maximale administrée ainsi que la dose recommandée pour la Phase 2 (RP2DS) d'ADCE-D01.

Secondary objectives :

• Déterminer le profil Pharmacocinétique d'ADCE-D01 (Phase 1a uniquement).
• Déterminer davantage la durée de la réponse tumorale d'ADCE-D01 à la RP2DS.
• Déterminer davantage l'activité antitumorale d'ADCE-D01 à laRP2DS.

Inclusion criteria :

• Age ≥ 18 ans.
• Tumeur des tissus mous (TTM) confirmée histologiquement, métastatique et/ou non résécable (ne pouvant faire l’objet d’un traitement à visée curative).
• Maladie mesurable selon les critères RECIST v 1.1.
• Traitement antérieur par au moins une, mais pas plus de deux lignes de chimiothérapie systémique cytotoxique pour une maladie métastatique/non résécable.
• Disponibilité de tissu tumoral lors du dépistage. Échantillon tumoral disponible prélevé dans les 12 mois précédant l’inclusion dans l’étude, provenant soit de la tumeur primitive, soit d’un site métastatique ou biopsie récente d’une ou plusieurs lésions tumorales ou métastases accessibles à la biopsie, confirmée par un radiologue, le cas échéant, et jugée sans risque par l’investigateur.
• Espérance de vie d'au moins 3 mois.
• ECOG ≤ 1.
• Paramètres hématologiques et biochimiques dans les intervalles suivants : hémoglobine ≥ 9.0 g/dL ; polynucléaires neutrophiles ≥ 1.5 × 109/L, plaquettes ≥ 100 × 109/L ; bilirubine ≤ 1.5 × LNS et ≤ 3 ×LNS si syndrome de Gilbert ; transaminases ≤ 2.5 × LNS ou ≤ 5 × LNS si métastases hépatiques, débit de filtration glomérulaire ≥ 60 mL/min, coagulation-taux de prothrombine ≤ 1.5 × LNS (sans anticoagulant), potassium et calcium corrigé dans les limites normales.
• Toxicité liée à un ou plusieurs traitements antérieurs résolue à un grade ≤ 1 selon les critères NCI CTCAE v5.0, ou être revenue à son niveau initial, avant la première administration du traitement à l’étude. Remarque : une alopécie de grade 2 non résolue liée à un traitement antérieur, une neuropathie périphérique de grade 2 stable ou un trouble endocrinien correctement contrôlé par un traitement hormonal substitutif (THS) sont autorisés.
• Patient de sexe masculin : utilisation d’une contraception barrière pendant toute la durée du traitement et pendant au moins quatre mois après la dernière perfusion du traitement expérimental, et abstention de tout don de sperme pendant cette période. Si partenaire enceinte pratique de l'abstinence sexuelle ou utilisation d’une méthode contraceptive barrière (par exemple, un préservatif) afin de prévenir toute exposition du fœtus ou du nouveau-né.
• Femme en âge de procréer compliance aux recommandations en matière de contraception pendant la période de traitement et pendant au moins 7 mois après la dernière perfusion du traitement à l'étude.
• Consentement éclairé signé.

Exclusion criteria :

• Tumeur cérébrale primitive ou métastases connues et non traitées du système nerveux central (SNC) ou leptoméningées, ou symptômes suggérant une atteinte du SNC.
• Seconde tumeur maligne active connue, à l'exception des suivantes : Carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde cutané ou cancer du col de l'utérus in situ ayant fait l'objet d'un traitement adéquat, Cancer de stade 1 ayant fait l'objet d'un traitement adéquat et pour lequel le patient est actuellement en rémission depuis au moins deux ans, Cancer de la prostate à faible risque avec un score de Gleason inférieur à 7 et un taux d'antigène prostatique spécifique (PSA) inférieur à 10 ng/mL, Tout autre cancer pour lequel le patient est en rémission depuis au moins trois ans.
• Traitement anticancéreux systémique, y compris tout agent expérimental, dans les 4 semaines ou 5 demi-vies (la période la plus courte étant retenue) précédant l'administration du traitement à l'étude.
• Toute intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante survenue dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, ou toute intervention chirurgicale majeure prévue au cours de l'étude, constitue un critère d'exclusion. La pose d'un dispositif d'accès vasculaire ou une intervention chirurgicale mineure est autorisée avant l'administration du traitement à l'étude, à condition que la plaie soit cicatrisée.
• Hypersensibilité connue à l’un des composants du médicament étudié, aux excipients ou aux médicaments comparatifs (par exemple, ovaires de hamster chinois, anticorps monoclonaux, dérivés de la camptothécine).
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée, de pneumopathie médicamenteuse, de pneumopathie idiopathique ou de signes de pneumopathie active sur une tomodensitométrie (TDM) thoracique lors du dépistage.
• Infection systémique en cours nécessitant un traitement antibiotique, antiviral ou antifongique. Remarque : un traitement prophylactique est autorisé.
• Infection aiguë par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) 1 ou VIH 2.
• Hépatite B active.
• Présence d'une affection médicale ou psychiatrique qui, de l'avis du chercheur principal, rend le patient inapte à participer à cette étude.
• Femme enceinte ou allaitante.